Hjärnplasticitet och beteende

Abstrakt

Och även om hjärnan en gång i tiden betraktades som en ganska statisk organism, står det nu klart att hjärnans kretsar ständigt förändras som en funktion av erfarenhet. Dessa förändringar kallas hjärnplasticitet och är förknippade med funktionella förändringar som innefattar fenomen som minne, beroende och återhämtning av funktioner. Ny forskning har visat att hjärnans plasticitet och beteende kan påverkas av en mängd olika faktorer, bland annat erfarenheter före och efter födseln, droger, hormoner, mognad, åldrande, kost, sjukdomar och stress. Att förstå hur dessa faktorer påverkar hjärnans organisation och funktion är viktigt inte bara för att förstå både normalt och onormalt beteende, utan också för att utforma behandlingar för beteendemässiga och psykologiska störningar som sträcker sig från missbruk till stroke.

Nyckelord

beroende; återhämtning; erfarenhet;Hjärnans plasticitet

En av de mest spännande frågorna inom beteendeneurovetenskapen handlar om hur nervsystemet kan ändra sin organisation och i slutändan sin funktion under en individs livstid, en egenskap som ofta kallas plasticitet. Förmågan till förändring är en grundläggande egenskap hos nervsystemen och kan ses även hos de enklaste organismerna, t.ex. den lilla masken C. elegans, vars nervsystem endast består av 302 celler. När nervsystemet förändras sker ofta en korrelerad förändring av beteende eller psykologisk funktion. Denna beteendeförändring är känd under namn som inlärning, minne, beroende, mognad och återhämtning. När människor lär sig nya motoriska färdigheter, t.ex. att spela ett musikinstrument, sker plastiska förändringar i strukturen hos de celler i nervsystemet som ligger till grund för de motoriska färdigheterna. Om de plastiska förändringarna på något sätt hindras från att inträffa sker ingen motorisk inlärning. Även om psykologer har antagit att nervsystemet är särskilt känsligt för erfarenheter under utvecklingen, är det först på senare tid som de har börjat förstå potentialen för plastiska förändringar i den vuxna hjärnan. Att förstå hjärnans plasticitet är uppenbarligen av stort intresse, både för att det ger en möjlighet att förstå hjärnans och beteendets utveckling och för att det ger en inblick i orsakerna till normalt och onormalt beteende.

HJÄRNPLASTICITETENS NATUR

Det underliggande antagandet i studier av hjärnans och beteendets plasticitet är att ombeteendet förändras måste det finnas någon förändring i organisationen eller egenskaperna hos de neurala kretsar som ger upphov till beteendet. Omvänt gäller att om neurala nätverk förändras av erfarenhet måste det finnas någon motsvarande förändring i de funktioner som förmedlas av dessa nätverk. För den forskare som är intresserad av att förstå de faktorer som kan förändra hjärnans kretsar, och i slutändan beteendet, är en stor utmaning att hitta och kvantifiera förändringarna. I princip är det troligt att plastiska förändringar i neuronala kretsar antingen återspeglar modifieringar av befintliga kretsar eller skapandet av nya kretsar. Men hur kan forskarna mäta förändringar i neurala kretsar? Eftersom neurala nätverk består av enskilda neuroner som var och en av dem ansluter sig till en delmängd andra neuroner för att bilda sammankopplade nätverk, är det logiska stället att leta efter plastiska förändringar vid korsningarna mellan neuronerna, det vill säga vid synapserna. Det är dock en svår uppgift att avgöra om synapser har lagts till eller försvunnit i en viss region, med tanke på att den mänskliga hjärnan har ungefär 100 miljarder neuroner och att varje neuron i genomsnitt har flera tusen synapser. Det är uppenbart opraktiskt att skanna hjärnan för att leta efter förändrade synapser, så en liten delmängd måste identifieras och undersökas i detalj. Men vilka synapser ska studeras? Eftersom neurovetenskapsmännen har en ganska god uppfattning om vilka områden i hjärnan som är inblandade i vissa beteenden kan de begränsa sitt sökande till de troliga områdena, men de har fortfarande ett oerhört komplext system att undersöka. Det finns dock ett förfarande som underlättar arbetet.

I slutet av 1800-talet uppfann Camillo Golgi en teknik för att färga en slumpmässig delmängd av neuroner (1-5 %) så att cellkroppar och dendritiska träd hos enskilda celler kan visualiseras (fig. 1). Cellens dendriter fungerar som en stomme för synapser, på samma sätt som trädgrenar ger en plats för blad att växa och utsättas för solljus. Nyttan av Golgis teknik kan förstås genom att följa denna trädmetafor. Det finns ett antal sätt att uppskatta hur många blad som finns på ett träd utan att räkna varje blad. Man kan alltså mäta den totala längden på trädets grenar och hur täta löven är på en representativ gren. Genom att helt enkelt multiplicera grenlängden med bladtätheten kan man sedan uppskatta den totala lövmängden. Ett liknande förfarande används för att uppskatta antalet synapser. Ungefär 95 % av en cells synapser finns på dendriterna (neuronens grenar). Dessutom finns det ett ungefärligt linjärt förhållande mellan det utrymme som finns tillgängligt för synapserna (dendritisk yta) och antalet synapser, så forskarna kan anta att ökningar eller minskningar av dendritisk yta återspeglar förändringar i den synaptiska organisationen.

FAKTORER SOM INFLYTTRAR HJÄRNENS PLASTICITET

Med hjälp av Golgi-färgningsförfaranden har olika forskare visat att om man placerar djuren i komplexa respektive enkla miljöer uppstår stora skillnader i antalet synapser i specifika hjärnregioner. I allmänhet visar sådana experiment att särskilda erfarenheter förskönar kretsarna, medan avsaknaden av dessa erfarenheter inte gör det (t.ex. Greenough & Chang, 1989). Fram till nyligen var effekterna av dessa neuropsykologiska experiment förvånansvärt begränsade, delvis på grund av att miljöbehandlingarna uppfattades som extrema och därmed inte karakteristiska för händelser som den normala hjärnan upplever. Det har dock blivit klart att inte bara den synaptiska organisationen förändras av erfarenhet utan också att de faktorer som kan göra detta är mycket mer omfattande än vad någon hade räknat med. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Förtida erfarenheter

Det antas allmänt att erfarenheter tidigt i livet har olika effekter på beteendet jämfört med liknande erfarenheter senare i livet. Orsaken till denna skillnad är dock inte klarlagd. För att undersöka denna fråga placerade vi djur i komplexa miljöer antingen som unga djur, i vuxen ålder eller i senescens (Kolb, Gibb, & Gorny, 2003). Vi förväntade oss att det skulle finnas kvantitativa skillnader i effekterna av erfarenhet på synaptisk organisation, men till vår förvåning fann vi också kvalitativa skillnader. I likhet med många andra forskare före oss fann vi att dendriternas längd och synapstätheten ökade i neuronerna i de motoriska och sensoriska kortikala regionerna hos vuxna och åldrade djur som hölls i en komplex miljö (i förhållande till en standardiserad labbbur). Däremot uppvisade djur som placerades i samma miljö som unga djur en ökning av dendritisk längd men en minskning av spindeltätheten. Med andra ord hade samma miljömanipulering kvalitativt olika effekter på organisationen av neuronala kretsar hos unga djur jämfört med vuxna djur.

För att följa upp detta resultat gav vi senare späddjuren 45 minuters daglig taktil stimulering med en liten pensel (15 minuter tre gånger om dagen) under de tre första levnadsveckorna. Våra beteendestudier visade att denna till synes godartade tidiga erfarenhet förbättrade motoriska och kognitiva färdigheter i vuxen ålder. De anatomiska studierna visade dessutom att det hos dessa djur förekom en minskning av ryggradslängden men ingen förändring av dendritisk längd hos kortikala neuroner; ännu ett mönster av erfarenhetsberoende neuronala förändringar. (Parallella studier har också visat andra förändringar, bland annat neurokemiska förändringar, men dessa ligger utanför den aktuella diskussionen). Beväpnade med dessa resultat frågade vi oss sedan om erfarenheter före födseln också kan förändra hjärnans struktur månader senare i vuxen ålder. Det gör det faktiskt. Till exempel har avkomman till en råtta som vistats i en komplex miljö under graviditeten ökat synaptiskt utrymme på neuronerna i hjärnbarken i vuxen ålder. Även om vi inte vet hur prenatala upplevelser förändrar hjärnan, verkar det troligt att något kemiskt svar från modern, vare sig det är hormonellt eller på annat sätt, kan passera placentabarriären och förändra de genetiska signalerna i hjärnan under utveckling.

Undersökningar som visar att erfarenheter på ett unikt sätt kan påverka hjärnan under utveckling ledde till att vi undrade om den skadade spädbarnshjärnan skulle kunna repareras genom miljöbehandlingar. Vi blev inte förvånade när vi upptäckte att erfarenheter efter en skada, t.ex. aktil strykning, kunde förändra både hjärnans plasticitet och beteende, eftersom vi hade kommit att tro att sådana erfarenheter var kraftfulla modulerare av hjärnans utveckling (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Det som dock var överraskande var att prenatala erfarenheter, t.ex. att den gravida mamman bodde i en komplex miljö, kunde påverka hur hjärnan reagerade på en skada som den inte skulle få förrän efter födseln. Med andra ord förändrade prenatala erfarenheter hjärnans reaktion på skador senare i livet. Den här typen av studier har djupgående konsekvenser för förebyggande behandlingar av barn som riskerar att drabbas av olika neurologiska sjukdomar.

Psykoaktiva droger

Människor som tar stimulerande droger som nikotin, amfetamin eller kokain gör det för deras starka psykoaktiva effekter. De långsiktiga beteendekonsekvenserna av missbruk av sådana psykoaktiva droger är nu väldokumenterade, men mycket mindre vet man om hur upprepad exponering för dessa droger förändrar nervsystemet. En experimentell demonstration av en mycket långvarig form av narkotikaerfarenhetsberoende plasticitet är känd som beteendesensibilisering. Om en råtta till exempel får en liten dos amfetamin kommer den till en början att visa en liten ökning av den motoriska aktiviteten (t.ex. rörelse, uppböjning). När råttan får samma dos vid senare tillfällen ökar dock den ökade motoriska aktiviteten, eller sensibiliseras, och djuret kan förbli sensibiliserat i veckor, månader eller till och med år, även om läkemedelsbehandlingen avbryts.

Förändringar i beteendet som uppkommer som en följd av tidigare erfarenheter och som kan bestå i månader eller år, liksom minnen, tros bero på förändringar i mönstren i den synaptiska organisationen. Parallellerna mellan läkemedelsinducerad sensibilisering och minne fick oss att fråga oss om neuronerna hos djur som är sensibiliserade för missbruksdroger uppvisar långvariga förändringar som liknar dem som förknippas med minne (t.ex. Robinson & Kolb, 1999). En jämförelse av effekterna av behandling med amfetamin och saltlösning på strukturen hos neuronerna i en hjärnregion som kallas nucleus accumbens, som förmedlar de psykomotoriska aktiverande effekterna av amfetamin, visade att neuronerna i de amfetaminbehandlade hjärnorna hade ett större dendritiskt material samt mer tätt organiserade taggar. Dessa plastiska förändringar fanns dock inte i hela hjärnan, utan var snarare lokaliserade till regioner som den prefrontala cortexen och nucleus accumbens, som båda tros spela en roll för de belönande egenskaperna hos dessa droger. Senare studier har visat att dessa läkemedelsinducerade förändringar inte bara finns när djur får injektioner av en försöksperson, utan också när djuren tränas att själva administrera droger, vilket får oss att spekulera i att liknande förändringar i den synaptiska organisationen kan hittas hos mänskliga narkotikamissbrukare.

Andra faktorer

Alla de faktorer som anges i tabell 1 har effekter som begreppsmässigt är likartade med de två exemplen som vi just diskuterade. Till exempel stör en hjärnskada hjärnans synaptiska organisation, och när det sker en funktionell förbättring efter skadan sker en korrelerad omorganisering av neurala kretsar (t.ex. Kolb, 1995). Men alla faktorer verkar inte på samma sätt i hjärnan. Östrogen stimulerar till exempel synapsbildning i vissa strukturer men minskar antalet synapser i andra strukturer (t.ex. Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998), ett förändringsmönster som också kan ses med vissa psykoaktiva droger, t.ex. morfin. Sammanfattningsvis verkar det nu som om praktiskt taget alla manipulationer som leder till en varaktig förändring av beteendet lämnar ett anatomiskt avtryck i hjärnan.

KONKLUSIONER OCH FRÅGOR

Det finns flera slutsatser att dra av våra studier. För det första förändrar erfarenhet hjärnan, och det gör den på ett åldersrelaterat sätt. För det andra har både erfarenheter före och efter födseln sådana effekter, och dessa effekter är långvariga och kan påverka inte bara hjärnans struktur utan även vuxnas beteende. För det tredje kan till synes likartade erfarenheter förändra neuronala kretsar på olika sätt, även om alla förändringar visar sig i beteendeförändringar. För det fjärde är en rad olika beteendetillstånd, från missbruk till neurologiska och psykiatriska sjukdomar, korrelerade med lokala förändringar i neurala kretsar. Slutligen är terapier som syftar till att förändra beteendet, t.ex. behandling av missbruk, stroke eller schizofreni, sannolikt mest effektiva om de kan omorganisera relevanta hjärnkretsar ytterligare. Studier av neuronala strukturer är dessutom en enkel metod för att söka efter behandlingar som sannolikt kommer att vara effektiva vid behandling av sjukdomar som demens. Våra studier visar att den nya generationen av antiartrittiska läkemedel (så kallade COX-2-hämmare), som verkar för att minska inflammation, kan vända åldersrelaterad synapsförlust och därmed bör betraktas som användbara behandlingar för åldersrelaterad kognitiv förlust.

Även om mycket nu är känt om hjärnans plasticitet och beteende, finns det fortfarande många teoretiska frågor kvar. Det är viktigt att veta att en mängd olika erfarenheter och ämnen kan förändra den synaptiska organisationen och beteendet, men det leder till en ny fråga: Hur sker detta? Detta är ingen lätt fråga att besvara, och det är säkert att det finns mer än ett svar. Vi ger ett enda exempel för att illustrera detta.

Neurotrofa faktorer är en klass av kemikalier som är kända för att påverka synaptisk organisering. Ett exempel är fibroblasttillväxtfaktor-2 (FGF-2). Produktionen av FGF-2 ökar genom olika upplevelser, t.ex. komplexa bostäder och taktila strykningar, samt genom droger som amfetamin. Det är alltså möjligt att erfarenheter stimulerar produktionen av FGF-2 och att detta i sin tur ökar produktionen av synapser. Men återigen är frågan hur. En hypotes är att FGF-2 på något sätt förändrar hur olika gener uttrycks av specifika neuroner och att detta i sin tur påverkar hur synapser bildas eller försvinner. Med andra ord kan faktorer som förändrar beteende, inklusive erfarenhet, göra det genom att förändra genuttryck, ett resultat som gör de traditionella diskussionerna mellan gen och miljö meningslösa.

Andra frågor handlar om gränserna för och varaktigheten av plastiska förändringar. Människor möter och lär sig trots allt dagligen ny information. Finns det någon gräns för hur mycket cellerna kan förändras? Det verkar osannolikt att celler skulle kunna fortsätta att förstora och lägga till synapser i all oändlighet, men vad styr detta? I våra studier av erfarenhetsberoende förändringar hos spädbarn, ungdomar och vuxna såg vi att erfarenheten både ökar och minskar antalet synapser, men vilka regler styr när det ena eller det andra kan inträffa? Denna fråga leder till en annan, nämligen om plastiska förändringar som svar på olika erfarenheter kan samverka. Har t.ex. exponering för en drog som nikotin en inverkan på hur hjärnan förändras när den lär sig en motorisk färdighet som att spela piano? Tänk också på frågan om de plastiska förändringarnas beständighet. Om en person slutar röka, hur länge kvarstår de nikotininducerade plastiska förändringarna och påverkar de senare förändringar?

Ytterligare en fråga gäller den roll som plastiska förändringar spelar för stört beteende.Även om de flesta studier av plasticitet innebär att det är bra att ombilda neurala kretsar är det rimligt att fråga sig om plastiska förändringar också kan ligga till grund för patologiskt beteende. Man vet mindre om denna möjlighet, men den verkar trolig. Narkotikamissbrukare uppvisar till exempel ofta kognitiva brister, och det verkar rimligt att föreslå att åtminstone en del av dessa brister kan bero på onormala kretsar, särskilt i frontalloben.

Hjärnans struktur förändras alltså ständigt som svar på ett oväntat stort antal erfarenhetsmässiga faktorer. Att förstå hur hjärnan förändras och vilka regler som styr dessa förändringar är viktigt inte bara för att förstå både normalt och onormalt beteende, utan också för att utforma behandlingar för beteendemässiga och psykologiska störningar som sträcker sig från missbruk till stroke.

Rekommenderad läsning

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Hjärnans plasticitet och beteende. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (in press). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Mot en teori om neuroplasticitet. New York: Taylor andFrancis.

Acknowledgments–Denna forskning stöddes av ett bidrag från Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil till B.K. och ett bidrag från National Institute on Drug Abuse till T.R..

Note

1. Adresserad korrespondens till BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Kanada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticitet i synapsstruktur och mönster i hjärnbarken. I A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (s. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Ålder, erfarenhet och den föränderliga hjärnan. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Förändringar i dendriternas och de dendritiska ryggradarnas morfologi i nucleus accumbens och prefrontal cortex efter upprepad behandling med amfetamin eller kokain. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.