Plasticita mozku a chování
Bryan Kolb,1 Robbin Gibb a Terry Robinson
Canadian Centre for Behavioural Neuroscience,University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Kanada (B.K., RG.), andDepartment of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)
Abstrakt
Ačkoli byl mozek dříve považován za spíše statický orgán, nyní je jasné, že se uspořádání mozkových obvodů neustále mění v závislosti na zkušenostech. Tyto změny se označují jako mozkováplasticita a jsou spojeny s funkčními změnami, které zahrnujífenomény, jako je paměť, závislost a obnovení funkce. Nedávný výzkum ukázal, že plasticita mozku a chování mohou být ovlivněny nesčetnými faktory, včetně prenatálních i postnatálních zkušeností, drog, hormonů, zrání, stárnutí, stravy, nemocí a stresu. Pochopení toho, jak tyto faktory ovlivňují uspořádání a funkci mozku, je důležité nejen pro pochopení normálního i abnormálního chování, ale také pro navrhování léčby behaviorálních a psychologických poruch od závislosti po mrtvici.
Klíčová slova
závislost; zotavení; zkušenosti;plasticita mozku
Jedna z nejzajímavějších otázek v behaviorální neurologii se týká způsobu, jakým může nervový systém měnit svou organizaci a nakonec i funkci v průběhu života jedince, což je vlastnost, která se často označuje jako plasticita. Schopnost měnit se je základní vlastností nervových systémů a lze ji pozorovat i u těch nejjednodušších organismů, jako je drobný červ C. elegans, jehož nervový systém má pouze 302 buněk. Když se nervový systém změní, často s tím souvisí změna chování nebo psychických funkcí. Tyto změny chování jsou známy pod názvy jako učení, paměť, závislost, zrání a zotavení. Tak například, když se lidé učí novým motorickým dovednostem, například hře na hudební nástroj, dochází k plastickým změnám ve struktuře buněk nervového systému, které jsou základem těchto motorických dovedností. Pokud je nějakým způsobem zabráněno těmto plastickým změnám, k motorickému učení nedochází. Ačkolipsychologové předpokládali, že nervový systém je během vývoje obzvláště citlivý na zkušenosti, teprve nedávno si začali uvědomovat potenciál plastických změn v mozku dospělých. Pochopení mozkové plasticity je samozřejmě značně zajímavé jak proto, že poskytuje okno k pochopení vývoje mozku a chování, tak proto, že umožňuje nahlédnout do příčin normálního a abnormálního chování.
PŘÍRODA MOZKOVÉ PLASTICITY
Základním předpokladem studií plasticity mozku a chování je, že pokud se změní chování, musí dojít k nějaké změně v organizaci nebo vlastnostech nervových obvodů, které toto chování vyvolávají. A naopak, pokud se neuronální sítě změní v důsledku zkušeností, musí dojít k nějaké odpovídající změně funkcí, které tyto sítě zprostředkovávají. Pro badatele, kteří se zajímají o pochopení faktorů, které mohou změnit mozkové obvody a nakonec i chování, je hlavní výzvou nalezení a kvantifikace těchto změn. V zásadě je pravděpodobné, že plastické změny neuronálních okruhů odrážejí buď modifikace stávajících okruhů, nebo vznik nových okruhů. Jak ale mohou výzkumníci změřitzměny v neuronových obvodech? Vzhledem k tomu, že neuronální sítě se skládají z jednotlivých neuronů, z nichž každý se spojuje s podskupinou dalších neuronů a vytváří tak propojené sítě, je logické hledat plastické změny na spojnicích mezi neurony, tedy na synapsích. Určit, zda v určité oblasti synapse přibyly nebo ubyly, je však náročný úkol vzhledem k tomu, že lidský mozek má něco kolem 100 miliard neuronů a každý neuron vytváří v průměru několik tisíc synapsí. Je zjevně nepraktické skenovat mozek a hledat změněné synapse, takže je třeba identifikovat a podrobně prozkoumat malou podmnožinu. Které synapse by se však měly studovat? Vzhledem k tomu, že neurovědci mají poměrně dobrou představu o tom, které oblasti mozku se podílejí na určitém chování, mohou zúžit hledání na pravděpodobné oblasti, ale stále jim zbývá neobyčejně složitý systém ke zkoumání. Existuje však postup, který tuto práci usnadňuje.
Koncem 19. století Camillo Golgi vynalezl techniku barvení náhodně vybrané podmnožiny neuronů (1-5 %), takže lze vizualizovat buněčná těla a dendritické stromy jednotlivých buněk (obr. 1). Dendrity buněk fungují jako podstavec pro synapse, podobně jako větve stromů poskytují místo pro růst listů a jejich vystavení slunečnímu světlu. Užitečnost Golgiho techniky lze pochopit pokračováním této stromové metafory. Existuje řada způsobů, jak odhadnout, kolik listů je na stromě, aniž bychom museli počítat každý list. Lze tedy změřit celkovou délku větví stromu a hustotu listů na reprezentativní větvi. Pak lze jednoduše vynásobit délku větve hustotou listů a odhadnout celkový počet listů. Podobný postup se používá k odhadu počtu synapsí. Přibližně 95 % synapsí buňky se nachází na jejích dendritech (větvích neuronu). Navíc existuje zhrubalineární vztah mezi prostorem dostupným pro synapse (dendritická plocha) a počtem synapsí, takže vědci mohou předpokládat, že nárůst nebo pokles dendritické plochy odráží změny v synaptické organizaci.
FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ PLOCHU MOZKU
Pomocí postupů barvení podle Golgiho různí badatelé prokázali, že umístění zvířat ve složitém a jednoduchém prostředí vede k rozsáhlým rozdílům v počtu synapsí v určitých oblastech mozku. Obecně takové experimenty ukazují, že určité zkušenosti zkrášlují obvody, zatímco absence těchtozkušeností tak nečiní (např. Greenough & Chang, 1989). Až donedávna byl dopad těchto neuropsychologických experimentů překvapivě omezený, zčásti proto, že úpravy prostředí byly vnímány jako extrémní, a tudíž necharakteristické pro události, které zažívá normální mozek. Ukázalo se však nejen to, že synaptická organizace se zkušeností mění, ale také to, že rozsah faktorů, které to mohou způsobit, je mnohem rozsáhlejší, než kdokoli předpokládal. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:
§ experience (both pre- andpostnatal)
§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)
§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)
§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)
§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)
§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)
§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)
§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)
- stress
- brain injury and disease
We discuss two examples toillustrate.
Raná zkušenost
Obecně se předpokládá, že zkušenosti z raného věku mají jiný vliv na chování než podobné zkušenosti v pozdějším věku. Důvod tohoto rozdílu však není pochopen. Abychom tuto otázku prozkoumali, umisťovali jsme zvířata do nekomplexních prostředí buď jako mláďata, v dospělosti, nebo v senescenci (Kolb,Gibb, & Gorny, 2003). Očekávali jsme, že budou existovatkvantitativní rozdíly v účincích zkušeností na synaptickou organizaci,ale k našemu překvapení jsme zjistili i kvalitativní rozdíly. Tak jsme podobně jako mnozí badatelé před námi zjistili, že délka dendritů a hustota synapsí se zvýšila u neuronů v motorických a senzorických korových oblastech u dospělých a starých zvířat umístěných v komplexním prostředí (oproti standardní laboratorní kleci). Naproti tomu zvířata umístěná ve stejném prostředí jako mláďata vykazovala zvýšení délky dendritů, ale snížení hustoty synapsí. Jinými slovy, stejná manipulace s prostředím měla kvalitativně odlišné účinky na organizaci neuronálních obvodů u mláďat než u dospělých.
Pro sledování tohoto zjištění jsme později podávali mláďatům 45 minut denní taktilní stimulace malým štětcem (15 minut třikrát denně) po dobu prvních tří týdnů života. Naše behaviorální studie ukázaly, že tato zdánlivě neškodná raná zkušenost posílila motorické a kognitivní dovednosti v dospělosti. Anatomické studie navíc ukázaly, že u těchto zvířat došlo ke snížení hustoty trnů, ale nedošlo ke změně délky dendritů v kortikálních neuronech; další vzor neuronálních změn závislých na zkušenosti. (Paralelní studie ukázaly i další změny, včetně neurochemických, ale ty jsou mimo současnou diskusi). Vyzbrojeni těmito zjištěními jsme si položili otázku, zda prenatální zkušenost může také změnit strukturu mozku o několik měsíců později v dospělosti. Skutečně tomu tak je. Například potomci potkana umístěného vkomplexním prostředí během březosti mají vdospělosti zvýšený synaptický prostor na neuronech v mozkové kůře. Ačkoli nevíme, jak prenatální zkušenosti mění mozek, zdá se pravděpodobné, že nějaká chemická reakce matky, ať už hormonální nebo jiná, může projít placentární bariérou a změnit genetické signály ve vyvíjejícím se mozku.
Studie, které ukazují, že zkušenosti mohou jedinečným způsobem ovlivnit vyvíjející se mozek, nás vedly k otázce, zda lze poškozený mozek kojence napravit pomocí léčby vlivem prostředí. Nebyli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že zkušenosti po poranění, jako je například pohlazení, mohou modifikovat plasticitu mozku i chování, protože jsme dospěli k názoru, že takové zkušenosti jsou silnými modulátory vývoje mozku (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Překvapivé však bylo, že prenatální zkušenost, například pobyt těhotné matky ve složitémprostředí, může ovlivnit to, jak mozek reaguje na zranění, které dostane až po porodu. Jinými slovy, prenatální zkušenost změnila reakci mozku na zranění v pozdějším životě. Tento typ studie má hlubokédůsledky pro preventivní léčbu dětí ohrožených různýmineurologickými poruchami.
Psychoaktivní drogy
Lidé, kteří užívají stimulační drogy, jako je nikotin, amfetamin nebo kokain, tak činí pro jejich silné psychoaktivní účinky. Dlouhodobé behaviorální důsledky užívání těchto psychoaktivních drog jsou dnes dobře zdokumentovány, ale mnohem méně se ví o tom, jak opakované vystavení těmto drogám mění nervový systém. Jedna z experimentálních demonstrací velmi trvalé formy plasticity závislé na drogových zkušenostech je známá jako behaviorální senzibilizace. Například pokud je potkanovi podána malá dávka amfetaminu, zpočátku vykazuje malé zvýšení motorické aktivity (např. lokomoce, vzpírání). Když je však potkanovi podána stejná dávka při dalších příležitostech, zvýšení motorické aktivity se zvýší neboli senzibilizuje a zvíře může zůstat senzibilizované po dobu týdnů, měsíců nebo dokonce let, i když je léčba drogou přerušena.
Předpokládá se, že změny v chování, které se objevují jako důsledek minulých zkušeností a mohou přetrvávat měsíce nebo roky, stejně jako vzpomínky, jsou způsobeny změnami ve vzorcích synaptické organizace. Paralely mezi senzibilizací vyvolanou drogami a pamětí nás vedly k otázce, zda neurony zvířat senzibilizovaných na drogy zneužívání vykazují dlouhodobé změny podobné těm, které jsou spojeny s pamětí(např. Robinson & Kolb, 1999). Srovnání účinků léčby amfetaminema fyziologickým roztokem na strukturu neuronů v oblasti mozku známé jako nucleus accumbens, která zprostředkovává psychomotorické aktivační účinkyamfetaminu, ukázalo, že neurony v mozku léčeném amfetaminem měly většídendritický materiál a také hustěji uspořádané trny . Tyto plastické změny však nebyly nalezeny v celém mozku, ale byly lokalizovány v oblastech, jako je prefrontální kůra a nucleus accumbens, o nichž se předpokládá, že hrají roli v odměňujících vlastnostech těchto drog. Pozdějšístudie ukázaly, že tyto změny vyvolané drogami se vyskytují nejen tehdy, když jsou zvířatům podávány injekce experimentátorem, ale také tehdy, když jsou zvířata vycvičena k samopodávání drog, což nás vede k domněnce, že podobné změny v synaptické organizaci lze nalézt u lidí závislých na drogách.
Další faktory
Všechny faktory uvedené v tabulce 1 mají účinky, které jsou koncepčně podobné dvěma příkladům, o nichž jsme právě diskutovali. Například poranění mozku narušuje synaptickou organizaci mozku, a pokud po poranění dojde k funkčnímu zlepšení, dochází k souvztažné reorganizaci neuronálních obvodů (např. Kolb, 1995). Ne všechny faktory však působí v mozku stejně. Například estrogen stimuluje tvorbu synapsí v některých strukturách, ale snižuje počet synapsí v jiných strukturách (např. Kolb, Forgie, Gibb,Gorny, & Rowntree, 1998), což je vzorec změn, který lze pozorovat také u některých psychoaktivních drog, jako je morfin. Celkově se nyní zdá, že prakticky jakákoli manipulace, která vyvolá trvalou změnu chování, zanechává v mozku anatomickou stopu.
ZÁVĚRY A OTÁZKY
Z našich studií vyplývá několik závěrů. Za prvé, zkušenosti mění mozek, a to v závislosti na věku. Za druhé, takové účinky mají jak zkušenosti před narozením, tak po něm, přičemž tyto účinky jsou dlouhodobé a mohou ovlivnit nejen strukturu mozku, ale i chování dospělých. Zatřetí, zdánlivěpodobné zážitky mohou měnit neuronální okruhy různými způsoby, ačkolikaždá ze změn se projeví ve změně chování. Začtvrté, různé stavy chování, od závislosti po neurologické a psychiatrické poruchy, korelují s lokalizovanými změnami v neuronálních obvodech. A konečně, terapie, jejichž cílem je změnit chování, jako je léčba závislosti, mrtvice nebo schizofrenie, budou pravděpodobně nejúčinnější, pokud budou schopny dále reorganizovat příslušné mozkové obvody. Studie neuronální struktury navíc poskytují jednoduchou metodu screeningu léčby, která bude pravděpodobně účinná při léčbě poruch, jako je demence. Naše studie skutečně ukazují, že nová generace léků proti artritidě (známých jako inhibitory COX-2), které působí na snížení zánětu, může zvrátit synaptickou ztrátu související s věkem, a proto by se o nich mělo uvažovat jako o užitečné léčbě kognitivních ztrát souvisejících s věkem.
Ačkoli je nyní o plasticitě mozku a chování mnoho známo, zůstává mnoho teoretických otázek. Poznání, že široká škála zkušeností a činitelů může měnit synaptickou organizaci a chování, je důležité, ale vede k nové otázce:Jak k tomu dochází? Na tuto otázku není snadné odpovědět a je jisté, že existuje více než jedna odpověď. Pro ilustraci uvádíme jeden příklad.
Neurotrofnífaktory jsou třídou chemických látek, o nichž je známo, že ovlivňují synaptickouorganizaci. Příkladem je fibroblastový růstový faktor-2 (FGF-2). Produkci FGF-2 zvyšují různé zkušenosti, například komplexní bydlení a taktilní hlazení, a také drogy, například amfetamin. Je tedy možné, že zkušenost stimuluje produkci FGF-2 a ten následně zvyšuje produkci synapsí. Otázkou však opět zůstává jak. Jednou z hypotéz je, že FGF-2 nějakým způsobem mění způsob, jakým jsou různé geny exprimovány specifickými neurony, a to následně ovlivňuje způsob, jakým se vytvářejí nebo ztrácejí synapse. Jinými slovy, faktory, které mění chování, včetně zkušeností, tak mohou činit změnou exprese genů, což je výsledek, který činí tradiční diskuse gen versus prostředí nesmyslnými.
Další otázky se točí kolem hranic a trvalosti plastických změn. Koneckonců, lidé se denně setkávají s novými informacemi a učí se je. Existuje nějaký limit, jakmnoho se buňky mohou změnit? Zdá se nepravděpodobné, že by se buňky mohly donekonečna zvětšovat a přidávat synapse, ale co to řídí? V našich studiích změn závislých na zkušenostech u kojenců, mladistvých a dospělých jsme viděli, že zkušenost jak přidává, tak ubírá synapse, ale jaká jsou pravidla určující, kdy může dojít k jednomu nebo druhému? Tato otázka vede k další, a to, zda se plastické změny v reakci na různé zkušenosti mohou vzájemně ovlivňovat. Má například vystavení se drogám, jako je nikotin, vliv na to, jak se mozek mění při učení se motorickým dovednostem, jako je hra na klavír? Zvažte také otázku trvalosti plastických změn. Pokud člověk přestane kouřit, jak dlouho přetrvávají plastické změny vyvolané nikotinem a ovlivňují pozdější změny?
Jedna z dalších otázek se týká role plastických změn v neuspořádaném chování.Ačkoli tedy většina studií plasticity naznačuje, že přestavba nervových obvodů je dobrá věc, je rozumné se ptát, zda plastické změny nemohou být také základem patologického chování. O této možnosti se toho ví méně, ale zdá se pravděpodobná. Například drogově závislí často vykazují kognitivnídeficity a zdá se rozumné navrhnout, že přinejmenším některé z těchtodeficitů by mohly vznikat z abnormálních obvodů, zejména v čelním laloku.
Podle všeho se struktura mozku neustále mění v reakci na neočekávaně širokou škálu zkušenostních faktorů. Pochopení toho, jak se mozek mění, a pravidel, jimiž se tyto změny řídí, je důležité nejen proporozumění normálnímu i abnormálnímu chování, ale také pro navrhování léčby behaviorálních a psychologických poruch od závislosti až po mrtvici.
Doporučená četba
Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Brain plasticity andbehavior (Plasticita a chování mozku). Annual Review of Psychology, 49, 43-64.
Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (v tisku). Addiction.Annual Review of Psychology.
Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). K teorii neuroplasticity. New York: Taylor andFrancis.
Poděkování–Tento výzkum byl podpořen grantem Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil pro B.K. a grantem National Institute on Drug Abuse pro T.R..
Poznámka
1. Děkuji. Adresujte korespondenci na BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Kanada, T1K 3M4.
Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticita synapse a struktury v mozkové kůře. In A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.
Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.
Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Věk, zkušenosti a měnící se mozek. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury. developmental Neuropsychology, 18, 423-444.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003). experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.
Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Změny v themorfologii dendritů a dendritických trnů v nucleus accumbens aprefrontální kůře po opakované léčbě amfetaminem nebo kokainem. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.