QTc-Verlängerung und Risiko für plötzlichen Herztod: Ist die Debatte vorbei?

3. Februar 2006 — Eine aktuelle Analyse der prospektiven, bevölkerungsbasierten Rotterdam-Studie ergab, dass eine Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) das Risiko eines plötzlichen Herztods (SCD) bei erwachsenen Patienten um 60 % erhöht, unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren. Diese Ergebnisse, so schlussfolgern die Autoren, legen nahe, dass eine QTc-Verlängerung als unabhängiger Prädiktor für einen plötzlichen Herztod bei erwachsenen Patienten angesehen werden sollte. Arthur J. Moss, MD (University of Rochester Medical Center, Rochester, New York), der einen begleitenden Leitartikel verfasste, stimmt dem zu, bezweifelt aber, dass die Ergebnisse die Risikomanagementstrategien im klinischen Umfeld beeinflussen werden.

Begriffe wie „Kontroverse“ und „Debatte“ werden häufig verwendet, wenn es um die QTc-Verlängerung als Risikofaktor für den Tod geht. Das QT-Intervall ist das Maß für die Zeit zwischen dem Beginn der ventrikulären Depolarisation und dem Abschluss der ventrikulären Repolarisation. Ein verlängertes QT-Intervall gilt daher als attraktiver nichtinvasiver Risikofaktor für SCD, da eine Verzögerung der ventrikulären Repolarisation Arrhythmien wie Kammerflimmern und Torsade de pointes hervorrufen kann. Leider haben die verfügbaren Daten zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt, was die anhaltende Debatte über die klinische Bedeutung einer abnormalen QTc-Verlängerung anheizt. Nach Angaben der Studienautoren haben die meisten QTc-Studien den Gesamttod oder den kardiovaskulären Tod untersucht, aber nur wenige haben sich speziell mit SCD befasst.

Europäische Leitlinien klassifizieren QTc-Verlängerungen in drei geschlechtsspezifische Kategorien

Sabine M.J.M. Straus, MD, PhD (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Niederlande), und Kollegen untersuchten die Beziehung zwischen der QTc-Dauer und der Wahrscheinlichkeit von SCD in einer Population von 6134 Erwachsenen (im Alter von 55 Jahren und älter; Median, 69,2 Jahre), die zwischen 1990 und 1999 beobachtet wurden. The authors used the most recent European regulatory guidelines to stratify baseline QTc prolongation into 3 gender-specific groups: „normal,“ „borderline,“ and „abnormal“ (Table 1).

Table 1. Cut-off Points of QTc Prolongation Classification by Gender

A dose-response relationship between degree of QTc prolongation and degree of cardiovascular comorbidities at baseline was clearly evident; Mit der Verschlechterung des Grades der QTc-Verlängerung nahm auch die Häufigkeit kardiovaskulärer Begleiterkrankungen zu.

Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren starben 1407 (22,8 %) Teilnehmer. Unter Verwendung „der neuesten Definition von SCD“ (siehe Fußnote) wurden 125 dieser Todesfälle als SCD identifiziert (Inzidenz etwa 3 pro 1000 Personenjahre). Die Autoren stellten fest, dass die Teilnehmer, die an SCD starben, ein signifikant längeres mittleres QTc-Intervall aufwiesen als die Teilnehmer, die an anderen Ursachen starben (441,9 ms bzw. 431,3 ms; P < .000).

Das Risiko für SCD war bei Patienten im Alter von 55-68 Jahren um das 8-fache erhöht

Nach Anpassung an andere Risikofaktoren war das Risiko für SCD bei Teilnehmern mit abnormalem QTc mehr als 2-fach höher als bei der normalen Gruppe. Das Risiko war bei Männern größer als bei Frauen und am stärksten bei Teilnehmern unter 68 Jahren ausgeprägt. Most notably, patients 55-68 years in the abnormal QTc group faced an 8-fold increase in the risk of SCD (Table 2).

Table 2.Risk of SCD: Borderline and Abnormal QTc Intervals*

*bereinigt um Alter, Geschlecht, Rauchen, Cholesterin/HDL-Verhältnis, Body-Mass-Index, Bluthochdruck, Diabetes, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzfrequenz. Normaler QTc wurde als Referenzwert verwendet.
†Borderline QTc: männlich 431-450 ms; weiblich 451-470 ms; abnormaler QTc: männlich ≥ 451 ms; weiblich ≥ 471 ms
CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio

Straus und Kollegen berichten, dass „der Anstieg des Risikos für den plötzlichen Herztod einem zurechenbaren Risikoanteil von 0.Das bedeutet, dass in unserer Studie 60 % aller Fälle von plötzlichem Herztod mit einem abnormal verlängerten QTc-Intervall verbunden waren.“

Das erhöhte Risiko für plötzlichen Herztod, das bei jüngeren Patienten festgestellt wurde, „kann zum Teil durch die Verarmung anfälliger Patienten im höheren Alter erklärt werden“, schreiben die Autoren. Sie stellen fest, dass zwar die Zahl der auf eine abnorme QTc-Verlängerung zurückzuführenden SCDs bei den jüngeren Patienten in ihrer Studie größer ist, „das absolute Risiko eines plötzlichen Herztodes jedoch mit dem Alter zunimmt.“ Die vorliegende Studie war auf Patienten im Alter von ≥ 55 Jahren beschränkt, und die Autoren weisen darauf hin, dass weitere Studien erforderlich sind, bevor ihre Ergebnisse auf andere Altersgruppen übertragen werden können.

Ist die Debatte beendet?

Angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse anderer veröffentlichter Studien behaupten Straus und Kollegen, dass ihre Studie durch ihre Größe, die lange Nachbeobachtungszeit und die Verwendung europäischer Richtlinien zur Einteilung der QTc-Verlängerung in drei geschlechtsspezifische Kategorien gestärkt wird. Darüber hinaus weisen sie darauf hin, dass bei 70 % ihrer Studienpopulation zwei EKGs durchgeführt wurden, wohingegen „in allen Studien die QTc-Verlängerung auf einem Basis-EKG basierte und sich auf Ergebnisse bezog, die in der Regel erst viele Jahre später auftraten“ – wie etwa in der Framingham-Studie. Die Framingham-Studie, die über einen Zeitraum von 30 Jahren durchgeführt wurde, legt nahe, dass die QTc-Verlängerung kein Prädiktor für die Gesamtsterblichkeit oder den plötzlichen Tod ist.

In seinem Leitartikel konzentrierte sich Dr. Moss auf die „Details“ und schlug vor, dass „wichtige Design-Unterschiede“ zwischen der Rotterdam- und der Framingham-Studie „einen guten Teil der abweichenden Ergebnisse erklären könnten“. Dr. Moss wies auf die Tatsache hin, dass die Teilnehmer der Framingham-Studie zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie jünger waren (im Alter von 30 bis 65 Jahren) und daher die meisten EKGs bei Patienten aufgezeichnet wurden, die „wahrscheinlich noch vor der Entwicklung einer subklinischen Herzerkrankung“ waren. Im Gegensatz dazu wurde in der Rotterdam-Studie das erste von zwei Baseline-EKGs aufgezeichnet, als die Probanden im Alter von 55 Jahren in die Studie aufgenommen wurden, also in einem Alter, in dem bei vielen der Probanden wahrscheinlich eine subklinische Herzerkrankung vorlag“. Er behauptet, dass „es möglich ist, dass die Länge des QTc-Intervalls nur ein Marker für die Schwere der zugrundeliegenden subklinischen Herzerkrankung ist… und dass das Risiko mit dem zugrundeliegenden latenten Herzproblem zusammenhängt“. Die „einfachste Erklärung“ für die Mechanismen, die mit der beobachteten Risikoassoziation in Verbindung stehen, sei jedoch, dass „eine QTc-Verlängerung, unabhängig von der Ursache, proarrhythmisch ist und dies allein zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer arrhythmischen SCD beiträgt.“

Nach Ansicht von Dr. Moss haben Straus und Kollegen „einen etwas umstrittenen Bereich geklärt.“ Er glaubt, dass der „Dosis-Wirkungs-Effekt“, der durch die Verwendung der drei geschlechtsspezifischen Kategorien zur Klassifizierung des Grades der QTc-Verlängerung in der Rotterdam-Studie beobachtet wurde, „der Assoziation von QTc-Verlängerung und dem Risiko von SCD bei älteren Erwachsenen beträchtliche Stärke und Bedeutung verleiht.“ Eine verbleibende Frage sei, „ob diese gut ausgearbeitete Risikostratifizierungsstudie in wirksame Managementstrategien umgesetzt werden kann, um das Risiko für einen plötzlichen Herztod zu verringern und das Überleben von Patienten mit verlängerter ventrikulärer Repolarisation zu verbessern.“

1. Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.

2. Moss AJ. QTc-Verlängerung und plötzlicher Herztod. Die Assoziation liegt im Detail. J Am Coll Cardiol. 2006;47:368-369.