Pourquoi la carbidopa est-elle ajoutée à la lévodopa (c’est-à-dire la L-Dopa ; Sinemet ; Sinemet CR) pour le traitement de la maladie de Parkinson ?

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Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont connus pour avoir une carence en dopamine dans le cerveau.1 En particulier, les neurones dopaminergiques dans le substantianigra commencent à dégénérer où ils diminuent la quantité de dopaminetransmise au corpus striatum. Cette diminution de la production et de la libération de dopamine dans le striatum entraîne une inhibition nette globale du thalamus et de la communication avec le cortex cérébral pour une modulation adéquate des mouvements moteurs. Lorsqu’environ 80 % de ces neurones dopaminergiques dans la substantia nigra sont épuisés, les symptômes de la maladie de Parkinson commencent à se manifester.2

Les symptômes de la maladie de Parkinson comprennent le plus souvent la bradykinésie (lenteur des mouvements moteurs volontaires), la rigidité (résistance accrue aux mouvements passifs) et le tremblement au repos.3 Pour corriger ou minimiser ces complications, les patients devront augmenter la production et/ou la libération de dopamine dans le cerveau. Malheureusement, l’administration périphérique de dopamine n’est pas efficace car la dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique.4 Cependant, le précurseur de la dopamine, la lévodopa (L-Dopa ; 3,4-dihydroxyphényl-L-alanine), peut traverser la barrière hémato-encéphalique et être converti en dopamine pour être utilisé dans le contrôle de ces symptômes.5 La lévodopa est l’un des premiers médicaments de première ligne pour de nombreux patients souffrant de la maladie de Parkinson, mais elle est le plus souvent prescrite dans une formulation qui l’associe à la carbidopa qui, en soi, n’a aucun avantage thérapeutique. Le produit combiné de lévodopa et de carbidopa est commercialisé sous le nom de Sinemet et/ou Sinemet CR4.
Si la carbidopa n’offre aucun effet thérapeutique en soi, pourquoi alors est-elle donnée en même temps que la lévodopa (L-Dopa) ?
Après administration orale, la lévodopa subit un métabolisme important par l’enzyme, la décarboxylase des acides aminés (ou dopa décarboxylase) dans le tractus gastro-intestinal et les vaisseaux sanguins pour former de la dopamine (voir figure 1).4,6 La lévodopa peut également être métabolisée par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) pour former des métabolites actifs.7,8 La conversion préférentielle de la lévodopa en dopamine dans la périphérie diminue la quantité de lévodopa qui passe dans le cerveau (la dopamine ne peut pas pénétrer la barrière hémato-encéphalique) où son bénéfice thérapeutique est nécessaire et contribue de manière significative aux effets secondaires liés au médicament, en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux (GI).4 En fait, jusqu’à 80 % des patients présenteront des nausées et des vomissements cliniquement significatifs, pouvant conduire à l’anorexie.4 Afin de diminuer l’occurrence de cet effet secondaire et d’améliorer les symptômes moteurs, la conversion périphérique de la lévodopa en dopamine doit être inhibée. C’est là que réside le principal avantage thérapeutique de la carbidopa. La carbidopa est un inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés (dopadécarboxylase), enzyme présente à la fois dans les tissus périphériques et centraux.9,10 La carbidopa n’inhibe que la conversion périphérique de la lévodopa.9,10 Elle n’inhibe pas l’enzyme décarboxylase dans le cerveau car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique4. Ceci est important car l’inhibition de la décarboxylase des acides aminés centrale et périphérique empêcherait la conversion de la lévodopa en dopamine.

Par conséquent, l’administration conjointe de carbidopa et de lévodopa améliore non seulement la production de dopamine dans le cerveau, mais réduit également de manière significative l’incidence des nausées et des vomissements par rapport à l’administration de lévodopa seule. En fait,l’incidence des effets secondaires GI diminue à moins de 10%.4,10 Cela améliore l’adhésion et la tolérance ainsi que la qualité de vie.

  1. Shastry BS. La maladie de Parkinson : étiologie, pathogénie et future thérapie génique. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Fondation de la maladie de Parkinson. Comprendre la maladie de Parkinson. Consulté le 19 mai 2009 à l’adresse suivante : http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter : treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review) : report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Gestion pharmacologique du parkinsonisme & autres troubles du mouvement. In : Basic & Pharmacologie clinique. Katzung BG ed. 9e édition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. The effect of carbidopa on thepharmacokinetics of intravenously administered levodopa : the mechanismof action in the treatment of parkinsonism. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Synthèse de quelques nouveaux inhibiteurs puissants et sélectifs de la catéchol-O-méthyltransférase. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Introduction à la pharmacologie autonome. In : Basic & Pharmacologie clinique. Katzung BG ed. 9ème édition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Inhibiteurs de la décarboxylase. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) notice du produit. Merck & Co., Inc. West Point, PA. Juin 1999.