Porque se adiciona Carbidopa ao Levodopa (isto é, L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) para o Tratamento da Doença de Parkinson?

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Patientes com doença de Parkinson são conhecidos por terem uma deficiência de dopamina no cérebro.1 Em particular, os neurônios dopaminérgicos dentro da substantianigra começam a degenerar onde eles diminuem a quantidade de dopaminetransmissão ao corpo striatum. Esta diminuição na produção e liberação de dopamina no striatum leva a uma inibição geral da comunicação do tálamo com o córtex cerebral para uma modulação adequada dos movimentos do motormovimento. Quando aproximadamente 80% desses neurônios dopaminérgicos com a substantia nigra estão esgotados, os sintomas da doença de Parkinson começarão a se manifestar.2

Os sintomas da doença de Parkinson mais comumente incluem bradicinesia (movimento motor lento voluntário), rigidez (aumento da resistência a movimentos passivos) e tremor de repouso.3 A fim de corrigir ou minimizar essas complicações, os pacientes precisarão aumentar a produção e/ou liberação de dopamina no cérebro. Infelizmente, a administração periférica de dopamina não é eficaz porque a dopamina não pode atravessar a barreira cerebral do sangue.4 No entanto, o precursor da dopamina, a levodopa (L-Dopa; 3,4-dihidroxifenil-L-alanina), pode atravessar a barreira cerebral do sangue e ser convertida em dopamina para uso incontrolável desses sintomas.5 Levodopa é uma das primeiras linemedicações para muitos pacientes que sofrem da doença de Parkinson, mas é mais comumente prescrita em uma formulação que a combina com a carbidopa, que por si só não tem nenhum benefício terapêutico. O produto combinado de levodopa e carbidopa é comercializado como Sinemet e/ou Sinemet CR.4
Se o carbidopa não oferece nenhum efeito terapêutico em si, porque é que é fornecido juntamente com o levodopa (L-Dopa)?
Após a administração oral, a levodopa sofre um metabolismo significativo pela enzima, aminoácido decarboxilase (ou dopa decarboxilase) no trato gastrintestinal e vasos sanguíneos para formar dopamina (ver figura 1).4,6 A levodopa também pode ser metabolizada por catecol-O-metiltransferase (COMT) para formar metabólitosinoativos.7,8 A conversão preferencial de levodopa todopamina na periferia diminuirá a quantidade de levodopa que passa para o cérebro (a dopamina não consegue penetrar na barreira hemato-encefálica) onde o benefício terapêutico é necessário e contribui significativamente para os efeitos colaterais relacionados à droga, em particular os efeitos colaterais gastrointestinais (GI).4 De fato, até 80% dos pacientes terão náuseas e vômitos clinicamente relevantes, o que pode levar à anorexia.4 Para diminuir a ocorrência desse efeito e melhorar os sintomas motores, a conversão periférica da levodopato dopamina deve ser inibida. É aqui que reside o principal benefício terapêutico da carbidopa. A carbidopa é um inibidor do aminoácido descarboxilase (dopadecarboxilase), que é a enzima presente tanto no tecido periférico quanto no tecido central.9,10 A carbidopa inibe apenas a conversão periférica dalevodopa.9,10 Ela não inibe a enzima descarboxilase no cérebro, pois não atravessa a barreira cerebral do sangue.4 Isto é importante já que a inibição da decarboxilase do aminoácido central e periférico evitaria a conversão da levodopa em dopamina.

Por isso, a coadministração de carbidopa com levodopa não só melhora a dopamineprodução no cérebro, mas também reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos quando comparada à levodopa sendo administrada sozinha. De fato, a incidência de efeitos colaterais GI diminui para menos de 10%.4,10 Isto melhora a aderência e tolerabilidade, bem como a qualidade de vida.

  1. Shastry BS. Doença de Parkinson: etiologia, patogênese e terapia genética futura. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Parkinson’s Disease Foundation. Compreendendo a doença de Parkinson. Acessado em 19 de maio de 2009 em: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Parâmetro de prática: tratamento da doença de Parkinson com flutuações motoras e discinesia (revisão baseada em anevidência): relatório do Subcomité de Padrões de Qualidade da Academia Americana de Neurologia. Neurologia 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Gestão farmacológica do Parkinson & outros distúrbios do movimento. In: Básico & Farmacologia Clínica. Katzung BG ed. 9ª edição. Lange Medical Books/McGraw-Hill. Nova York, NY. 2004;447-449.

    5. li>Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.

  5. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. O efeito da carbidopa sobre a farmacocinética da levodopa administrada por via intravenosa: a acção mecanicista no tratamento do parkinsonismo. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  6. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Síntese de alguns novos inibidores potentes e seletivecatechol-O-methyltransferase. J Med Chem 1989;32:841-6.
  7. Katzung BG. Introdução à farmacologia autonômica. In: Básico & Farmacologia Clínica. Katzung BG ed. 9ª edição. Lange Medical Books/McGraw-Hill. Nova York, NY. 2004;75-83.

    8. li>Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylase inhibitors. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.

  8. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) folheto da embalagem do produto. Merck & Co., Inc. West Point, PA. Junho 1999.