Warum wird Carbidopa bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit zu Levodopa (d. h. L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) hinzugefügt?

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Bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit ist ein Dopaminmangel im Gehirn bekannt.1 Insbesondere die dopaminergen Neuronen in der Substantianigra beginnen zu degenerieren, wodurch die Menge an Dopamin, die an das Corpus striatum weitergeleitet wird, abnimmt. Dieser Rückgang der Dopaminproduktion und -freisetzung im Striatum führt zu einer allgemeinen Nettohemmung des Thalamus und der Kommunikation mit der Großhirnrinde, die für eine angemessene Modulation der motorischen Bewegungen sorgt. Wenn etwa 80 % dieser dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra erschöpft sind, beginnen sich die Symptome der Parkinson-Krankheit zu manifestieren.2

Zu den häufigsten Symptomen der Parkinson-Krankheit gehören Bradykinesie (langsame unwillkürliche motorische Bewegungen), Rigidität (erhöhter Widerstand gegen passive Bewegungen) und Ruhetremor.3 Um diese Komplikationen zu korrigieren oder zu minimieren, müssen die Patienten die Dopaminproduktion und/oder -freisetzung im Gehirn steigern. Leider ist die periphere Verabreichung von Dopamin nicht wirksam, da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann.4 Der Vorläufer von Dopamin, Levodopa (L-Dopa; 3,4-Dihydroxyphenyl-L-Alanin), kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in Dopamin umgewandelt werden, das zur Bekämpfung dieser Symptome eingesetzt werden kann.5 Levodopa ist für viele Parkinson-Patienten eines der ersten lindernden Medikamente, wird jedoch meist in einer Kombination mit Carbidopa verschrieben, das selbst keinen therapeutischen Nutzen hat. Das Kombinationspräparat aus Levodopa und Carbidopa wird als Sinemet und/oder Sinemet CR vermarktet.4
Wenn Carbidopa selbst keine therapeutische Wirkung hat, warum wird es dann zusammen mit Levodopa (L-Dopa) verabreicht?
Nach oraler Verabreichung wird Levodopa durch das Enzym Aminosäure-Decarboxylase (oder Dopa-Decarboxylase) im Magen-Darm-Trakt und in den Blutgefäßen in erheblichem Umfang zu Dopamin verstoffwechselt (siehe Abbildung 1).4,6 Levodopa kann auch durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu inaktiven Metaboliten umgewandelt werden.7,8 Die bevorzugte Umwandlung von Levodopa in Dopamin in der Peripherie verringert die Menge an Levodopa, die ins Gehirn gelangt (Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen), wo sein therapeutischer Nutzen benötigt wird, und trägt erheblich zu den arzneimittelbedingten Nebenwirkungen bei, insbesondere zu den gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen.4 Tatsächlich kommt es bei bis zu 80 % der Patienten zu klinisch relevanter Übelkeit und Erbrechen, was zu Anorexie führen kann.4 Um das Auftreten dieser Nebenwirkung zu verringern und die motorischen Symptome zu verbessern, muss die periphere Umwandlung von Levodopamin in Dopamin gehemmt werden. Darin liegt der Hauptnutzen von Carbidopa in der Therapie. Carbidopa hemmt die Aminosäure-Decarboxylase (Dopadecarboxylase), das Enzym, das sowohl im peripheren als auch im zentralen Gewebe vorhanden ist.9,10 Carbidopa hemmt nur die periphere Umwandlung von Levodopa.9,10 Es hemmt nicht das Decarboxylase-Enzym im Gehirn, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert.4 Dies ist wichtig, da die Hemmung sowohl der zentralen als auch der peripheren Aminosäuredecarboxylase die Umwandlung von Levodopa in Dopamin verhindern würde.

Daher verbessert die gleichzeitige Verabreichung von Carbidopa und Levodopa nicht nur die Dopaminproduktion im Gehirn, sondern verringert auch das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Levodopa erheblich. Tatsächlich sinkt die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen auf weniger als 10 %.4,10 Dies verbessert die Adhärenz und Verträglichkeit sowie die Lebensqualität.

  1. Shastry BS. Die Parkinson-Krankheit: Ätiologie, Pathogenese und zukünftige Gentherapie. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Parkinson’s Disease Foundation. Understanding Parkinson’s Disease. Accessed on May 19, 2009 at: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Pharmakologisches Management von Parkinsonismus & und anderen Bewegungsstörungen. In: Grundlegende & Klinische Pharmakologie. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. The effect of carbidopa on thepharmacokinetics of intravenously administered levodopa: the mechanism of action in the treatment of parkinsonism. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Synthesis of some novel potent and selectivecatechol-O-methyltransferase inhibitors. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Einführung in die autonome Pharmakologie. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylase-Inhibitoren. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Packungsbeilage Levodopa/Carbidopa (Sinemet CR). Merck & Co., Inc. West Point, PA. June 1999.