Agyplaszticitás és viselkedés

Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, and Terry Robinson

Canadian Centre for Behavioural Neuroscience,University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada (B.K, RG.), ésPszichológiai Tanszék, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)

Abstract

Bár az agyat korábban meglehetősen statikus szervnek tekintették, ma már világos, hogy az agyi áramkörök szerveződése a tapasztalat függvényében folyamatosan változik. Ezeket a változásokat agyplaszticitásnak nevezik, és olyan funkcionális változásokkal járnak együtt, mint például a memória, a függőség és a funkciók helyreállítása. A legújabb kutatások kimutatták, hogy az agyi plaszticitást és a viselkedést számtalan tényező befolyásolhatja, beleértve a születés előtti és utáni tapasztalatokat, a gyógyszereket, a hormonokat, az érést, az öregedést, az étrendet, a betegségeket és a stresszt. Annak megértése, hogy ezek a tényezők hogyan befolyásolják az agy szerveződését és működését, nemcsak a normális és abnormális viselkedés megértéséhez fontos, hanem a viselkedési és pszichológiai rendellenességek kezelésének megtervezéséhez is, a függőségtől a stroke-ig.

Kulcsszavak

függőség; felépülés; tapasztalat;brain plasticity

A viselkedés- és idegtudomány egyik legérdekesebb kérdése arra vonatkozik, hogy az idegrendszer hogyan képes az egyén egész élete során módosítani szerveződését és végül működését, ezt a tulajdonságot gyakran plaszticitásnak nevezik. A változásra való képesség az idegrendszerek alapvető jellemzője, és még a legegyszerűbb organizmusokban is megfigyelhető, például a parányi féregben, a C. elegansban, amelynek idegrendszere mindössze 302 sejtből áll. Amikor az idegrendszer megváltozik, gyakran a viselkedés vagy a pszichológiai funkciók is megváltoznak. Ez a viselkedésbeli változás olyan elnevezésekkel ismert, mint a tanulás, a memória, a függőség, az érés és a felépülés. Így például, amikor az emberek új motoros készségeket tanulnak, például hangszeren játszanak, az idegrendszerben a motoros készségek alapjául szolgáló sejtek szerkezetében plasztikus változások következnek be. Ha a plasztikus változásokat valahogyan megakadályozzuk, akkor a motoros tanulás nem következik be. Bár a pszichológusok feltételezték, hogy az idegrendszer különösen érzékeny a fejlődés során szerzett tapasztalatokra, csak a közelmúltban kezdték el értékelni a felnőtt agyban végbemenő plasztikus változások lehetőségét. Az agyi plaszticitás megértése nyilvánvalóan nagy érdeklődésre tart számot, egyrészt azért, mert ablakot nyit az agy és a viselkedés fejlődésének megértéséhez, másrészt azért, mert betekintést enged a normális és abnormális viselkedés okaiba.

Az Agyplaszticitás természete

Az agyi és viselkedési plaszticitással kapcsolatos tanulmányok alapfeltevése az, hogy ha a viselkedés megváltozik, akkor a viselkedést előidéző idegi áramkörök szervezetében vagy tulajdonságaiban valamilyen változásnak kell bekövetkeznie. Megfordítva, ha a neurális hálózatok a tapasztalatok hatására megváltoznak, akkor az e hálózatok által közvetített funkciókban is kell lennie valamilyen megfelelő változásnak. Az agyi áramköröket és végső soron a viselkedést megváltoztató tényezők megértése iránt érdeklődő kutató számára nagy kihívást jelent a változások megtalálása és számszerűsítése. Elvileg a neuronális áramkörökben bekövetkező plasztikus változások valószínűleg vagy a meglévő áramkörök módosítását, vagy új áramkörök létrehozását tükrözik. De hogyan tudják a kutatók mérni az idegi áramkörökben bekövetkező változásokat? Mivel az idegi hálózatok egyedi neuronokból állnak, amelyek mindegyike más neuronok egy részhalmazával összekapcsolt hálózatokat alkot, a plasztikus változások logikus helye a neuronok közötti kapcsolódási pontok, azaz a szinapszisok. Azonban ijesztő feladat annak megállapítása, hogy egy adott régióban szinapszisok keletkeztek-e vagy vesztek-e el, mivel az emberi agynak körülbelül 100 milliárd neuronja van, és minden egyes neuron átlagosan több ezer szinapszist hoz létre. Nyilvánvalóan nem praktikus az egész agyat átvizsgálni a megváltozott szinapszisok után kutatva, ezért egy kis részhalmazt kell azonosítani és részletesen megvizsgálni. De mely szinapszisokat kell vizsgálni? Mivel az idegtudósoknak elég jó elképzelésük van arról, hogy az agy mely régiói vesznek részt bizonyos viselkedésekben, leszűkíthetik a keresést a valószínűsíthető területekre, de még mindig egy rendkívül összetett rendszert kell megvizsgálniuk. Van azonban egy eljárás, amely megkönnyíti a munkát.

Az 1800-as évek végén Camillo Golgi feltalált egy olyan technikát, amellyel a neuronok egy véletlenszerű részhalmazát (1-5%) meg lehet festeni, így az egyes sejtek sejttestjei és dendritikus fái láthatóvá válnak (1. ábra). A sejtek dendritjei a szinapszisok tartóként funkcionálnak, hasonlóan ahhoz, ahogyan a fák ágai a levelek növekedésének és a napfénynek való kitettségének helyét biztosítják. Golgi technikájának hasznosságát úgy érthetjük meg, ha ezt az arboreális metaforát követjük. Számos módja van annak, hogy megbecsüljük, hány levél van egy fán anélkül, hogy minden egyes levelet megszámolnánk. Így meg lehet mérni a fa ágainak teljes hosszát, valamint a levelek sűrűségét egy reprezentatív ágon. Ezután egyszerűen megszorozva az ágak hosszát a levelek sűrűségével, meg lehet becsülni a teljes levélmennyiséget. Hasonló eljárást alkalmaznak a szinapszisok számának becslésére is. Egy sejt szinapszisainak körülbelül 95%-a a dendriteken (a neuron ágain) található. Továbbá nagyjából lineáris kapcsolat van a szinapszisok számára rendelkezésre álló hely (dendritfelület) és a szinapszisok száma között, így a kutatók feltételezhetik, hogy a dendritfelület növekedése vagy csökkenése a szinaptikus szervezet változását tükrözi.

Az Agyplaszticitást befolyásoló tényezők

Golgi-festési eljárásokkal különböző kutatók kimutatták, hogy az állatok komplex és egyszerű környezetben való tartása széleskörű különbségeket eredményez a szinapszisok számában bizonyos agyi régiókban. Általában az ilyen kísérletek azt mutatják, hogy bizonyos tapasztalatok megszépítik az áramköröket, míg az ilyen tapasztalatok hiánya nem teszi ezt (pl. Greenough & Chang, 1989). Egészen a közelmúltig ezeknek a neuropszichológiai kísérleteknek a hatása meglepően korlátozott volt, részben azért, mert a környezeti kezeléseket szélsőségesnek tekintették, és így nem voltak jellemzőek a normális agy által tapasztalt eseményekre. Mára azonban nemcsak az vált világossá, hogy a szinaptikus szerveződést a tapasztalat megváltoztatja,hanem az is, hogy az ezt előidéző tényezők köre sokkal kiterjedtebb, mint azt bárki is gondolta volna. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Fiatalkori tapasztalatok

Általában feltételezik, hogy az élet korai szakaszában szerzett tapasztalatok másképp hatnak a viselkedésre, mint a későbbi hasonló tapasztalatok. Ennek a különbségnek az oka azonban nem ismert. Ennek a kérdésnek a vizsgálatához az állatokat fiatalon, felnőttkorban vagy szeneszcenciában komplex környezetbe helyeztük (Kolb,Gibb, & Gorny, 2003). Az volt a várakozásunk, hogy a tapasztalat szinaptikus szerveződésre gyakorolt hatásai között mennyiségi különbségek lesznek,de meglepetésünkre minőségi különbségeket is találtunk. Így, mint sok előttünk végzett kutató, azt találtuk, hogy a dendritek hossza és a szinapszisok sűrűsége megnövekedett a motoros és érzékelő agykérgi régiók neuronjaiban a komplex környezetben tartott felnőtt és idős állatokban (a standard laboratóriumi ketrechez képest). Ezzel szemben a fiatalkorúakkal azonos környezetben elhelyezett állatoknál a dendritek hossza nőtt, de a tüskék száma csökkent. Más szóval, ugyanaz a környezeti manipuláció minőségileg eltérő hatást gyakorolt a neuronális áramkörök szerveződésére a fiatal állatokban, mint a felnőttekben.

Azért, hogy ezt a megállapítást folytassuk, később a csecsemő állatoknak napi 45 perces taktilis stimulációt adtunk egy kis ecsettel (napi háromszor 15 perc) az életük első 3 hetében. Viselkedési vizsgálataink azt mutatták, hogy ez a látszólag jóindulatú korai tapasztalat felnőttkorban fokozta a motoros és kognitív készségeket. Az anatómiai vizsgálatok emellett azt mutatták, hogy ezekben az állatokban a kérgi neuronok tüskézettsége csökkent, de a dendritikus hossz nem változott; ez a tapasztalattól függő neuronális változások újabb mintája. (Párhuzamos vizsgálatok más változásokat is kimutattak, beleértve a neurokémiai változásokat, de ezek túlmutatnak a jelenlegi vitán). Ezekkel az eredményekkel felvértezve azt a kérdést tettük fel, hogy a születés előtti tapasztalatok megváltoztathatják-e az agy szerkezetét hónapokkal később, a felnőttkorban is. Valóban így van. Például a vemhessége alatt komplex környezetben tartott patkányok utódai felnőttkorban megnövekedett szinaptikus térrel rendelkeznek az agykéreg neuronjain. Bár nem tudjuk, hogy a születés előtti tapasztalatok hogyan változtatják meg az agyat, valószínűnek tűnik, hogy az anya valamilyen kémiai reakciója – legyen az hormonális vagy egyéb – átjuthat a méhlepényi gáton, és megváltoztathatja a fejlődő agy genetikai jeleit.

A tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a tapasztalatok egyedülálló módon befolyásolhatják a fejlődő agyat, arra késztettek, hogy elgondolkodjunk azon, hogy a sérült csecsemőagyat környezeti kezelésekkel helyre lehet-e hozni. Nem lepődtünk meg azon, hogy a sérülést követő tapasztalatok, mint például az érintéses simogatás, módosíthatják mind az agy plaszticitását, mind a viselkedést, mivel úgy véltük, hogy az ilyen tapasztalatok erőteljes modulátorai az agy fejlődésének (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Ami azonban meglepő volt, hogy a születés előtti tapasztalatok, mint például a terhes anya komplex környezetben való elhelyezése, befolyásolhatják azt, hogy az agy hogyan reagál egy olyan sérülésre, amelyet csak a születés után kap. Más szóval, a születés előtti tapasztalatok megváltoztatták az agy későbbi életkorban bekövetkező sérülésekre adott válaszát. Az ilyen típusú vizsgálatoknak mélyreható következményei vannak a különböző neurológiai rendellenességek kockázatának kitett gyermekek megelőző kezelésére.

Pszichoaktív drogok

Az emberek, akik stimulánsokat, például nikotint, amfetamint vagy kokaint szednek, erős pszichoaktív hatásaik miatt teszik ezt. Az ilyen pszichoaktív szerek fogyasztásának hosszú távú viselkedési következményei ma már jól dokumentáltak, de sokkal kevesebbet tudunk arról, hogy az ezeknek a szereknek való ismételt expozíció hogyan változtatja meg az idegrendszert. A drogtapasztalat-függő plaszticitás egy nagyon tartós formájának kísérleti demonstrációja viselkedési szenzitizáció néven ismert. Például, ha egy patkány kis dózis amfetamint kap, kezdetben kis mértékben megnő a motoros aktivitása (pl. mozgás, felemelkedés). Amikor azonban a patkány a következő alkalmakkor ugyanazt a dózist kapja, a motoros aktivitás növekedése fokozódik, vagyis szenzibilizálódik, és az állat hetekig, hónapokig vagy akár évekig szenzibilizált maradhat, még akkor is, ha a gyógyszeres kezelést abbahagyják.

A múltbeli tapasztalatok következményeként bekövetkező, és az emlékekhez hasonlóan hónapokig vagy évekig tartó viselkedésváltozásokat a szinaptikus szerveződés mintáiban bekövetkező változásoknak tulajdonítják. A kábítószer okozta szenzitizáció és az emlékezet közötti párhuzamok arra a kérdésre vezettek bennünket, hogy vajon a kábítószerrel való visszaélésre szenzitizált állatok neuronjai az emlékezethez hasonló, hosszú távú változásokat mutatnak-e (pl. Robinson & Kolb, 1999). Az amfetamin és a sóoldatos kezelés hatásának összehasonlítása az amfetamin pszichomotoros aktiváló hatását közvetítő nucleus accumbens nevű agyi régió neuronjainak szerkezetére azt mutatta, hogy az amfetaminnal kezelt agyakban a neuronok nagyobb dendritikus anyaggal, valamint sűrűbben szervezett gerincekkel rendelkeztek. Ezek a plasztikus változások azonban nem az egész agyban jelentkeztek, hanem inkább olyan régiókra lokalizálódtak, mint a prefrontális kéreg és a nucleus accumbens, amelyekről úgy gondolják, hogy szerepet játszanak e drogok jutalmazó tulajdonságaiban. Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a drogok által kiváltott változások nemcsak akkor jelentkeznek, amikor az állatoknak injekciókat adnak be egy kísérletező, hanem akkor is, amikor az állatokat arra képezték ki, hogy saját maguk adjanak be drogokat, ami arra enged következtetni, hogy a szinaptikus szervezet hasonló változásai az emberi drogfüggőknél is megtalálhatók.

Más tényezők

Az 1. táblázatban felsorolt összes tényezőnek olyan hatásai vannak, amelyek fogalmilag hasonlóak az imént tárgyalt két példához. Például az agysérülés megzavarja az agy szinaptikus szerveződését, és amikor a sérülést követően funkcionális javulás következik be, akkor a neurális áramkörök korrelatív újraszerveződése következik be (pl. Kolb, 1995). De nem minden tényező hat ugyanúgy az agyban. Például az ösztrogén egyes struktúrákban serkenti a szinapszisok kialakulását, de más struktúrákban csökkenti a szinapszisok számát (pl. Kolb, Forgie, Gibb,Gorny, & Rowntree, 1998), ez a változás mintája szintén megfigyelhető egyes pszichoaktív szerek, például a morfium esetében. Összefoglalva, most úgy tűnik, hogygyakorlatilag minden olyan manipuláció, amely tartós változást eredményez a viselkedésben, anatómiai nyomot hagy az agyban.

Konklúziók és kérdések

Vizsgálatainkból több következtetést is le lehet vonni. Először is, a tapasztalat megváltoztatja az agyat, méghozzá életkorfüggő módon. Másodszor, mind a születés előtti, mind a születés utáni tapasztalatoknak vannak ilyen hatásai, és ezek a hatások tartósak, és nemcsak az agy szerkezetét, hanem a felnőttkori viselkedést is befolyásolhatják. Harmadszor, a látszólag hasonló tapasztalatok különböző módon változtathatják meg a neuronális áramköröket, bár mindegyik változás viselkedésbeli változásban nyilvánul meg. Negyedszer, számos viselkedési állapot, a függőségtől kezdve a neurológiai és pszichiátriai rendellenességekig, összefügg a neurális áramkörök lokalizált változásaival. Végül, a viselkedés megváltoztatására irányuló terápiák, mint például a függőség, a stroke vagy a skizofrénia kezelése, valószínűleg akkor lesznek a leghatékonyabbak, ha képesek a releváns agyi áramkörök további átszervezésére. Továbbá, a neuronszerkezeti vizsgálatok egyszerű módszert biztosítanak az olyan kezelések szűrésére, amelyek valószínűleg hatékonyak lehetnek az olyan rendellenességek kezelésében, mint a demencia. Tanulmányaink valóban azt mutatják, hogy a gyulladáscsökkentő gyógyszerek új generációja (az úgynevezett COX-2-gátlók), amelyek a gyulladást csökkentik, képesek visszafordítani az életkorral összefüggő szinaptikus veszteséget, és így az életkorral összefüggő kognitív veszteség hasznos kezelésének tekinthetők.

Bár ma már sok mindent tudunk az agy plaszticitásáról és a viselkedésről, számos elméleti kérdés továbbra is fennáll. Az a tudat, hogy a legkülönbözőbb tapasztalatok és hatóanyagok megváltoztathatják a szinaptikus szerveződést és a viselkedést, fontos, de új kérdéshez vezet: Hogyan történik ez? Erre a kérdésre nem könnyű válaszolni, és az is biztos, hogy nem csak egy válasz létezik. Egyetlen példával illusztráljuk.

A neurotrofikus faktorok a vegyi anyagok egy olyan osztálya, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a szinaptikus szerveződést. Ilyen például a fibroblaszt növekedési faktor-2 (FGF-2). Az FGF-2 termelését különböző tapasztalatok, például a komplex lakhatás és az érintéses simogatás, valamint az olyan gyógyszerek, mint az amfetamin növelik. Így lehetséges, hogy a tapasztalat serkenti az FGF-2 termelését, és ez viszont növeli a szinapszisok termelését. A kérdés azonban ismét az, hogy hogyan. Az egyik hipotézis szerint azFGF-2 valahogy megváltoztatja a különböző gének kifejeződését az egyes neuronokban, és ez viszont befolyásolja a szinapszisok keletkezésének vagy eltűnésének módját. Más szóval, azok a tényezők, amelyek megváltoztatják a viselkedést, beleértve a tapasztalatot is, ezt a génexpresszió megváltoztatásával tehetik, ami értelmetlenné teszi a hagyományos gén kontra környezet vitákat.

Más kérdések a plasztikus változások határai és tartóssága körül forognak. Végül is az emberek naponta találkoznak és tanulnak új információkkal. Van-e valamilyen korlátja annak, hogy a sejtek mennyire változhatnak? Valószínűtlennek tűnik, hogy a sejtek a végtelenségig tudnának növekedni és szinapszisokat hozzáadni, de mi szabályozza ezt? A csecsemők, fiatalkorúak és felnőttek tapasztalatfüggő változásait vizsgáló tanulmányainkban láttuk, hogy a tapasztalat egyszerre növeli és csökkenti a szinapszisokat, de milyen szabályok szabályozzák, hogy mikor következik be az egyik vagy a másik? Ez a kérdés elvezet egy másikhoz, amely arra irányul, hogy a különböző tapasztalatokra válaszul bekövetkező plasztikus változások kölcsönhatásba léphetnek-e egymással. Például a nikotinhoz hasonló drognak való kitettség befolyásolja-e azt, hogy az agy hogyan változik az olyan motoros készségek elsajátítása során, mint a zongorázás? Gondoljunk a plasztikus változások tartósságának kérdésére is. Ha valaki abbahagyja a dohányzást, mennyi ideig maradnak fenn a nikotin okozta plasztikus változások, és befolyásolják-e a későbbi változásokat?

Egy további kérdés a plasztikus változások szerepe a rendellenes viselkedésben.Így, bár a plaszticitással kapcsolatos legtöbb tanulmány azt sugallja, hogy az idegi áramkörök átalakítása jó dolog, joggal merül fel a kérdés, hogy a plasztikus változások lehetnek-e a kóros viselkedés alapjai is. Erről a lehetőségről kevesebbet tudunk, de valószínűnek tűnik. A kábítószerfüggők például gyakran mutatnak kognitív hiányosságokat, és ésszerűnek tűnik azt feltételezni, hogy e hiányosságok legalább egy része abnormális áramkörökből eredhet, különösen a homloklebenyben.

Összefoglalva, az agy szerkezete folyamatosan változik a tapasztalati tényezők váratlanul széles skálájára reagálva. Az agy változásainak és az ezeket a változásokat irányító szabályoknak a megértése nemcsak a normális és abnormális viselkedés megértéséhez fontos, hanem a viselkedési és pszichológiai rendellenességek kezelésének megtervezéséhez is, a függőségtől a stroke-ig.

Referált olvasmányok

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Agyi plaszticitás és viselkedés. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (in press). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). A neuroplaszticitás elmélete felé. New York: Taylor andFrancis.

Az elismerések – Ezt a kutatást a Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil ösztöndíja támogatta B.K.-nak és a National Institute on Drug Abuse ösztöndíja T.R.-nek.

Note

1. Levelezési cím: BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Kanada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). A szinapszistruktúra és a mintázat plaszticitása az agykéregben. In A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior. mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Az életkor, a tapasztalat és a változó agy. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behaviour after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arboric and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). A dendritek és a dendritikus tüskék morfológiájának változásai a nucleus accumbensben és a prefrontális kéregben az amfetamin vagy kokain ismételt kezelését követően. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.