Il neonato presenta nervosismo e tremori dopo il parto

Il caso

Un neonato maschio a termine è nato a 40,3 settimane di età gestazionale tramite parto vaginale da una madre single G6 P30204 di 29 anni con limitata assistenza prenatale (3 visite) e gravidanza a breve intervallo. Il parto è stato precipitoso: la rottura delle membrane è durata 3 ore con liquido chiaro; non sono stati somministrati farmaci intrapartum; e i punteggi Apgar del neonato erano 9 e 9 a 1 e 5 minuti, rispettivamente.

In sala parto, il neonato è stato notato molto nervoso con tremore oscillatorio degli arti superiori e inferiori. Dopo ulteriori domande, la madre disse che le era stato prescritto il Percocet dal suo dentista, che aveva usato circa due volte al giorno nelle ultime 3 settimane per il dolore dentale. Ha anche ammesso di fumare tabacco (da 4 a 5 sigarette al giorno) ma ha negato l’uso di alcol o di altre droghe prescritte o illecite. Il suo screening intrapartum delle urine era negativo.

Un profilo di laboratorio prenatale completo per il neonato non era disponibile al momento del parto, ma i laboratori prenatali prelevati successivamente sono risultati essere: gruppo sanguigno AB positivo con screening anticorpale negativo; HIV negativo; RPR non reattivo; HBsAg negativo; coltura MRSA negativa; test di falcemia negativo; e rosolia immune. Le colture della gonorrea/clamidia e dello streptococco di gruppo B (GBS) non sono state fatte.

Il peso del neonato era di 3240 g, l’esame dell’età gestazionale era coerente con lo stato a termine, e ha tracciato in modo appropriato tutti gli altri parametri di crescita sul grafico di crescita (peso, 45%; circonferenza della testa, 50%; lunghezza, 50%).

Il test iniziale del glucosio al punto di cura del bambino era normale (a 83 mg/dL) ed è stato lasciato con la madre per il tempo pelle a pelle e l’allattamento. Sei ore dopo, durante le visite di routine, l’esame del bambino ha rivelato una significativa ipertonia, irritabilità e nervosismo (tremori ritmici ad alta frequenza che coinvolgevano tutte le estremità e che potevano essere fermati con una pressione ferma ma delicata dell’estremità). La madre ha anche dichiarato che non si attaccava bene al seno e aveva ingerito solo 10 mL di formula supplementare.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale per un neonato con nervosismo è mostrata nella tabella 1.

L’anomalia elettrolitica più comune vista nei neonati con nervosismo è l’ipoglicemia. Il test del glucosio al punto di cura su questo neonato è rimasto normale, e non ha avuto nessuno degli altri ovvi fattori di rischio associati per l’ipoglicemia (come essere grande per l’età gestazionale o piccolo per l’età gestazionale). Altri test elettrolitici erano nella norma.1

La sindrome da astinenza neonatale si osserva tipicamente nell’astinenza da oppiacei, ma comprende l’astinenza da una vasta gamma di farmaci illeciti (eroina, cocaina, anfetamine, fenciclidina, alcol etilico) e da prescrizione (compresi oppiacei da prescrizione, benzodiazepine, barbiturici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina).

Il nervosismo e le convulsioni possono essere entrambi segni di sepsi neonatale, ma di solito in combinazione con difficoltà respiratorie, frequenza cardiaca e instabilità della temperatura. I fattori di rischio per la sepsi includono la rottura prematura delle membrane (PROM) che si verifica fino a 18 ore prima della nascita; l’infezione materna intra-amniotica che spesso si manifesta come febbre materna durante il travaglio; la colonizzazione con GBS; e il parto pretermine.

La carenza di vitamina D è stata recentemente evidenziata come causa di nervosismo persistente o tremore al mento oltre la 1 settimana di età in neonati dalla pelle scura, allattati esclusivamente al seno. Molte madri dalla pelle scura, specialmente nei climi settentrionali, hanno essi stessi bassi livelli di vitamina D nonostante l’assunzione di un’integrazione vitaminica prenatale.2

Il nervosismo benigno del neonato può verificarsi in neonati sani durante le prime 2 settimane di vita. Di solito è un tremore ritmico di alta frequenza e bassa ampiezza, che coinvolge il mento e le estremità, sensibile agli stimoli ed esacerbato dal pianto, con risultati neurologici normali e associato a uno sviluppo e a un esito neurologico normali.3

L’ipertiroidismo nel neonato può essere presente nel contesto della malattia di Graves materna o di altro ipertiroidismo autoimmune e dovrebbe essere sospettato nei neonati che presentano tachicardia, nervosismo, diarrea e possibilmente gozzo.

Le convulsioni neonatali possono essere sottili e devono essere differenziate dal nervosismo, sebbene l’eziologia di entrambi possa essere simile. Le convulsioni dovrebbero essere sospettate se ci sono cambiamenti autonomi associati come l’apnea, fenomeni oculari anormali, o movimenti delle labbra, e l’incapacità di essere soppressa trattenendo la parte del corpo interessata. Le cause sottostanti alle crisi sono numerose, ma il sospetto è suscitato nei neonati con encefalopatia ischemica ipossica (manifestata da bassi punteggi Apgar alla consegna) e con un errore congenito anormale degli schermi del metabolismo. (I neonati con sospetto di convulsioni avrebbero bisogno di un monitoraggio dell’elettroencefalogramma (EEG), combinato con l’imaging craniale, di solito la risonanza magnetica (MRI) e gli anticonvulsivanti.4,5

Nei neonati con nervosismo persistente senza eziologia acuta evidente, le cause neurologiche sottostanti, più rare, devono essere ricercate in collaborazione con un neurologo pediatrico.6

Corso ospedaliero

Il neonato è stato successivamente trasferito nella nursery di transizione per un ulteriore monitoraggio dei suoi significativi segni e sintomi neurologici. Il pannello metabolico completo ha mostrato valori elettrolitici normali (Na, 138; K, 5,5; Ca, 10,6; BUN, 8; Cr, 0,36; glucosio, 57; cloruro, 106; CO2, 22; gap anionico, 16; proteine, 5,6; albumina, 3,8; ALP, 168; ALT, 14; AST, 33). Un ulteriore test preprandiale del glucosio è stato avviato ed è rimasto normale (>70 mg/dL) e lo screening della sepsi parziale è risultato negativo.

La diagnosi differenziale di un neonato nervoso è ampia. Sulla base dell’anamnesi e dei risultati clinici, sono stati inviati i test delle urine e del meconio con una diagnosi operativa di sindrome da astinenza neonatale (NAS).

Il punteggio NAS utilizzando il sistema di punteggio Finnegan modificato ha posto i punteggi delle prime 24 ore del neonato in un range da 16 a 21 a causa di:

1. Sintomi del sistema nervoso centrale (SNC): pianto acuto continuo, dormire meno di 1 ora tra le poppate, riflesso di Moro molto iperattivo, tremori indisturbati, aumento del tono muscolare;

2. Sintomi metabolici/respiratori/vasomotori: temperatura maggiore di 99.4°F, frequenti sbadigli e starnuti; e

3. Disturbi gastrointestinali (GI): eccessiva suzione e scarsa alimentazione.

La morfina orale è stata iniziata alla dose di 0,1mg/kg/dose ogni 4 ore. Entro il secondo giorno di vita, i punteggi del paziente si sono ridotti a 12-14 con un miglioramento clinico entro le 48 ore di età fino a punteggi inferiori a 8. Il bambino è stato alimentato con una formula da 22 kcal/oz in previsione delle sue maggiori richieste caloriche.

Altri interventi non farmacologici appropriati per la NAS sono stati istituiti contemporaneamente, come il reclutamento di un “coccolatore volontario” quando disponibile per fornire conforto e cure canguro. Il bambino ha anche ricevuto una terapia fisica per l’ipertonia marcata, che è migliorata significativamente nel corso dell’ospedale.

Risultati di laboratorio/storia aggiuntivi

Le urine del bambino e gli screening per la droga del meconio erano entrambi negativi per tutte le categorie testate. La tabella 2 elenca i risultati dello screening del meconio.

La revisione della cartella clinica con il team di ostetricia non ha potuto convalidare il rapporto della madre di una prescrizione dentale per Percocet. Dopo ulteriori domande, la storia della madre divenne più incoerente per quanto riguarda il suo uso di droga. È cambiata da “prescrizione di Percocet da un dentista” al suo acquisto di Percocet “per strada per alleviare il dolore”, e ancora una volta al suo prendere “una piccola pillola gialla rotonda fornita dalla sua amica che recentemente aveva pillole extra da un parto cesareo” un mese prima.

La madre ha ulteriormente chiarito che ha preso queste pillole gialle per il dolore in combinazione con naprossene, Tylenol extra-forte, e Robitussin. La ricerca sulla base di dati di immagini di drugs.com (www.drugs.com/imprints.php) per “pillola gialla rotonda” che era nella categoria degli antidolorifici ha rivelato “C 230 (acetaminofene 325 mg e ossicodone cloridrato 10 mg)” fornito da Alvogen, e una pillola ovale gialla “Percocet 10/325” fornita da Endo Pharmaceuticals (Figura). Entrambe le pillole avevano delle impronte su ogni lato; tuttavia, la madre ha dichiarato di non ricordare alcuna impronta sulle pillole che aveva preso. Nonostante i frequenti tentativi di chiedere alla madre di fornire un campione della pillola o una foto del flacone della sua amica, la donna continuava a non rispondere alle richieste dei medici.

Discussione

La sindrome da astinenza neonatale è una delle diagnosi in più rapida crescita nella medicina neonatale7 ed è il risultato dell’improvvisa interruzione dell’esposizione del feto a sostanze usate o abusate dalla madre durante la gravidanza. Secondo un sondaggio nazionale condotto negli Stati Uniti nel 2012, il 5,9% delle donne incinte fa uso di droghe illecite, l’8,5% beve alcolici e il 15,9% fuma sigarette.8 La sostanza più comunemente usata in gravidanza è la nicotina, seguita da alcol, marijuana e cocaina, con un recente aumento di cinque volte dell’uso di oppiacei in gravidanza, che coincide con l’abuso di oppiacei da prescrizione.9

L’American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) raccomanda il test antidroga universale per le donne incinte.10 Se il test antidroga universale non viene intrapreso, le linee guida per il test antidroga neonatale indicato dal medico includono:

1. I neonati le cui madri hanno una delle seguenti caratteristiche: (a) storia di abuso di droghe nella gravidanza attuale o precedente; (b) cure prenatali limitate (<5 visite prenatali); (c) storia di epatite B, AIDS, sifilide, gonorrea, prostituzione; (d) rottura della placenta non spiegata; (e) travaglio prematuro non spiegato.

2. Neonati che hanno uno dei seguenti: (a) complicazioni neurologiche inspiegabili (es. emorragia intracranica o infarto, convulsioni); (b) prove di possibile astinenza da droga (es. ipertonia, irritabilità, convulsioni, tremolosità, rigidità muscolare, diminuzione o aumento delle feci); (c) inspiegabile ritardo di crescita intrauterina.11

I test su un neonato che presenta la NAS possono essere condotti utilizzando vari campioni di tessuto (Tabella 3).

La sensibilità del test urinario è bassa a causa dei problemi riscontrati nella raccolta delle urine e delle alte soglie di droga utilizzate negli attuali test delle urine. Il meconio, che inizia a formarsi tra la 12a e la 16a settimana di gestazione, può essere utilizzato nel test antidroga; tuttavia, esso rileva l’uso materno di droga solo durante gli ultimi 4 o 5 mesi di gravidanza. Anche se improbabile, i farmaci somministrati durante il travaglio e il parto possono essere rilevati nel meconio.

Un ulteriore campionamento può coinvolgere il tessuto del cordone ombelicale, che ha il vantaggio di essere disponibile immediatamente dopo la nascita, e il processo di raccolta è semplice. Lo svantaggio è che il meccanismo di deposizione dei farmaci nel tessuto del cordone ombelicale non è ben compreso, e gli studi hanno scoperto che i farmaci e i metaboliti non si accumulano nel tessuto del cordone ombelicale nella stessa misura del meconio.12

Il campionamento dei capelli può essere fatto alla nascita perché i capelli crescono durante il terzo trimestre. Pertanto, il rilevamento di droghe nei capelli del neonato riflette l’uso di droghe da parte della madre durante gli ultimi 3 mesi di gravidanza.13 Poiché l’analisi dei capelli è tecnicamente impegnativa e confusa dal deposito di droga nei capelli, dal tipo di capelli, dalla contaminazione ambientale e dalla quantità limitata di capelli neonatali, la disponibilità del test dei capelli del neonato è limitata a pochi laboratori specializzati.14

Con riferimento a questo caso, gli oppioidi sintetici (fentanyl e metadone) non vengono rilevati dal test immunoassay delle urine. Gli oppioidi semisintetici (ossicodone, ossimorfone, buprenorfina e idromorfone) possono non essere ben rilevati o possono essere rilevati in modo incoerente dallo screening immunoassay della droga nelle urine. Entrambi gli oppioidi sintetici e semisintetici sono rilevati dalla gascromatografia/spettrometria di massa di conferma. Un pannello esteso di oppiacei è necessario per rilevare altri narcotici comunemente usati, tra cui fentanyl (Duragesic), idrocodone (Hycodan), metadone, ossicodone (Roxicodone, OxyContin), buprenorfina e tramadolo (Ultram).15

L’interpretazione dei risultati tossicologici neonatali può essere impegnativa per i medici che devono integrare i risultati di più pazienti (madre e neonato) e più tipi di campioni (urina, meconio, cordone ombelicale, capelli) mentre valutano le liste di farmaci su prescrizione prenatale, i farmaci intrapartum e la storia auto-riferita della madre. In questo caso, la presentazione clinica del neonato, in combinazione con la dichiarazione successiva della madre di essersi auto-medicata con Percocet fino a 1 mese prima del parto, ha portato i medici a trattare il neonato con morfina per presunta NAS secondaria all’astinenza da oppiacei. Confondendo la diagnosi è stata l’incapacità dei medici di rilevare gli oppiacei in entrambi gli screening di droga della madre e del bambino.

I medici devono conoscere i limiti dello screening di droga nella loro pratica. In primo luogo, il tipo di test utilizzato è importante, in quanto lo screening immunoassay delle droghe nelle urine spesso non è in grado di rilevare bene gli oppiacei sintetici e semisintetici. In secondo luogo, in questo caso, le incongruenze nell’anamnesi della madre hanno reso difficile sapere esattamente cosa stesse assumendo, e il test per le “designer drugs” (per esempio, catinoni sintetici e cannabinoidi) è impegnativo a causa dei continui cambiamenti nei composti sintetici e del numero crescente di nuove sostanze.15 Queste sostanze vengono usate con poca conoscenza dei loro effetti in gravidanza e sul neonato, e con notevoli difficoltà nel rilevarle con i test di laboratorio di routine. In terzo luogo, i campioni di droga nelle urine possono essere manomessi per produrre un risultato falso-negativo, e sebbene i campioni di questo neonato siano stati raccolti nella nursery e quindi non siano stati sottoposti ad abusi, questo potrebbe non essere il caso della raccolta di campioni materni. Infine, il rilevamento dell’uso di droghe dipende dal modello e dalla frequenza della droga (o delle droghe) usata dalla madre. Quando ha usato per l’ultima volta e la durata della rilevabilità giocano tutti un ruolo. Era probabile che avesse smesso di usare qualche giorno prima del parto, dato che il bambino mostrava essenzialmente sintomi di astinenza quasi immediatamente dopo la nascita, quindi non era inaspettato che la droga potesse essere già stata eliminata dal sistema della madre e del bambino.

Sommario

In questo caso, il bambino è stato svezzato dalla morfina in base al punteggio di Finnegan e scaricato a casa da sua madre dopo che la valutazione dei servizi di protezione dei bambini è stata completata. Il bambino è stato programmato per il follow-up con il suo pediatra, ed è stata fornita una raccomandazione per il rinvio ai servizi di intervento precoce e possibilmente a un pediatra dello sviluppo (in base al raggiungimento delle tappe fondamentali del bambino) come paziente esterno.

Il nervosismo è una condizione comune nel neonato che tipicamente si presenta dopo le prime ore di vita. In questo caso, il nervosismo è stato notato immediatamente in sala parto in un neonato nato da una madre il cui fattore di rischio era il recente uso di oppioidi “su prescrizione”. Man mano che la sua sintomatologia peggiorava, l’anamnesi diventava sempre più incoerente, rendendo difficile chiarire esattamente quale farmaco fosse stato usato dalla madre e se fosse stato prescritto. A confondere la conoscenza di quale droga era implicata nei segni clinici della NAS c’erano gli schermi antidroga negativi di accompagnamento sia sulla madre che sul neonato.

Ci sono molte variabili che hanno un impatto su come, perché e quando un bambino sperimenterà i sintomi di astinenza neonatale. Queste includono il tempo e la frequenza della recente assunzione di una droga da parte della madre, il metabolismo materno e placentare, e la presenza di un uso di poli-sostanze tra cui sigarette, metadone, SSRI e benzodiazepine. Per il neonato, i sintomi di astinenza varieranno a seconda del sesso, dell’età gestazionale e dei fattori genetici che influenzano il metabolismo del neonato e l’escrezione della droga. Inoltre, i test antidroga stanno diventando sempre più complessi con nuove modalità in uso che richiedono al pediatra generale di essere consapevole delle variazioni e delle limitazioni specifiche del test e del laboratorio.

Con molteplici oppioidi sintetici e semisintetici da prescrizione, così come una categoria in espansione delle cosiddette droghe sintetiche ricreative “designer” che stanno inondando il mercato, ci può essere una presentazione clinica schiacciante di NAS nonostante la mancanza di prove di laboratorio. In questi casi il pediatra deve rimanere in allerta. Un rinvio deve ancora essere fatto all’assistenza sociale e ai servizi di protezione dell’infanzia, specialmente se i risultati degli esami tossicologici sono inaspettati o incongruenti con il quadro clinico generale: L’autore ringrazia la dott.ssa Inez Reeves e la dott.ssa Michal Young per la revisione e l’editing del manoscritto.

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2. Collins M, Young M. Benigni brividi neonatali, brividi, nervosismo, o tremori: segni precoci di carenza di vitamina D. Pediatria. 2017;140(2:e20160719.

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9. Hayes MJ, Brown MS. Epidemia di abuso di oppiacei da prescrizione e astinenza neonatale. JAMA. 2012;307(18):1974-1975.

10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Comitato sulla pratica ostetrica. Parere del comitato: Uso di oppioidi e disturbo da uso di oppioidi in gravidanza. No. 711. Pubblicato agosto 2017. Accesso al 15 aprile 2020. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2017/08/opioid-use-and-opioid-use-disorder-in-pregnancy

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12. Colby JM, Cotton SW. Affrontare le sfide nel test dei farmaci neonatali: Come la stewardship di laboratorio migliora la cura di una popolazione vulnerabile. Sito web di Clinical Laboratory News. Pubblicato 1 marzo 2018. Accesso al 15 aprile 2020. https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2018/march/facing-challenges-in-neonatal-drug-testing

13. Farst KJ, Valentine JL, Hall RW. Test antidroga per l’esposizione neonatale a sostanze illecite in gravidanza: insidie e perle. Int J Pediatr. 2011;2011:951616.

14. Price HR, Collier AC, Wright TE. Screening delle donne in gravidanza e dei loro neonati per l’uso di droghe illecite: considerazione delle questioni tecniche, mediche, etiche, legali e sociali integrate. Front Pharmacol. 2018;9:961.

15. Moeller KE, Kissack JC, Atayee RS, Lee KC. Interpretazione clinica dei test di droga delle urine: ciò che i clinici devono sapere sugli schermi di droga delle urine. Mayo Clin Proc. 2017;92(5):774-796.