Prolungamento del QTc e rischio di morte cardiaca improvvisa: Is the Debate Over?

3 febbraio 2006 — Una recente analisi del prospettico, basato sulla popolazione Rotterdam Study ha trovato che il prolungamento dell’intervallo QT (QTc) corretto per la frequenza cardiaca ha aumentato il rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD) in pazienti adulti del 60%, indipendentemente da altri fattori di rischio noti. Questi risultati, concludono gli autori, suggeriscono che il prolungamento del QTc dovrebbe essere considerato un predittore indipendente di SCD nei pazienti adulti. Arthur J. Moss, MD (University of Rochester Medical Center, Rochester, New York), che ha scritto un editoriale di accompagnamento, è d’accordo, ma egli domanda se i risultati influenzerà strategie di gestione del rischio in un ambiente clinico.

Termini come “controversia” e “dibattito” sono frequentemente utilizzati quando si descrive il prolungamento del QTc come un fattore di rischio per la morte. L’intervallo QT è la misura del tempo tra l’inizio della depolarizzazione ventricolare e il completamento della ripolarizzazione ventricolare. Un intervallo QT prolungato è quindi considerato un interessante fattore di rischio non invasivo per SCD, poiché un ritardo nella ripolarizzazione ventricolare può provocare aritmie, come la fibrillazione ventricolare e la torsade de pointes. Purtroppo, i dati disponibili hanno dato risultati contrastanti, alimentando così il dibattito in corso sul significato clinico del prolungamento anormale del QTc. Secondo gli autori dello studio, la maggior parte degli studi sul QTc ha valutato la morte totale o cardiovascolare, ma pochi hanno affrontato specificamente la SCD.

Linee guida europee utilizzate per classificare il prolungamento del QTc in 3 categorie specifiche per genere

Sabine M.J.M. Straus, MD, PhD (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Paesi Bassi), e colleghi hanno studiato la relazione tra la durata del QTc e la probabilità di SCD in una popolazione di 6134 adulti (di età pari o superiore a 55 anni; mediana, 69,2 anni) che sono stati seguiti tra il 1990 e il 1999. The authors used the most recent European regulatory guidelines to stratify baseline QTc prolongation into 3 gender-specific groups: “normal,” “borderline,” and “abnormal” (Table 1).

Table 1. Cut-off Points of QTc Prolongation Classification by Gender

A dose-response relationship between degree of QTc prolongation and degree of cardiovascular comorbidities at baseline was clearly evident; Con il peggioramento del grado di prolungamento del QTc, peggiorava anche l’incidenza delle comorbidità cardiovascolari.

In un periodo di follow-up mediano di 6,7 anni, 1407 (22,8%) partecipanti sono morti. Utilizzando “la definizione più recente di SCD,” (vedi nota) 125 di queste morti sono state identificate come SCD (incidenza circa 3 per 1000 anni-persona). Gli autori hanno notato che i partecipanti che sono morti da SCD avevano un intervallo QTc medio significativamente più lungo rispetto ai partecipanti che sono morti per altre cause (441.9 ms vs 431.3 ms, rispettivamente; P < .000).

rischio di SCD aumentato di 8 volte nei pazienti di età 55-68 anni

Dopo aver regolato per altri fattori di rischio, il rischio di SCD era più di 2 volte superiore nei partecipanti con QTc anomalo rispetto a quelli nel gruppo normale. Il rischio era maggiore negli uomini che nelle donne ed era più pronunciato tra i partecipanti più giovani di 68 anni. Most notably, patients 55-68 years in the abnormal QTc group faced an 8-fold increase in the risk of SCD (Table 2).

Table 2.Risk of SCD: Borderline and Abnormal QTc Intervals*

*Rettificato per età, sesso, fumo, rapporto colesterolo/HDL, indice di massa corporea, ipertensione, diabete, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e frequenza cardiaca. QTc normale usato come valore di riferimento.
†QTc borderline: maschio 431-450 ms; femmina 451-470 ms; QTc anormale: maschio ≥ 451 ms; femmina ≥ 471 ms
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio

Straus e colleghi riferiscono che “l’aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa corrispondeva a una proporzione di rischio attribuibile di 0.6, il che significa che nel nostro studio il 60% di tutti i casi di morte cardiaca improvvisa erano associati a un intervallo QTc anormalmente prolungato.”

L’aumento del rischio di SCD notato nei pazienti più giovani “può essere parzialmente spiegato dall’esaurimento dei pazienti suscettibili in età più avanzata”, scrivono gli autori. Notano che anche se il numero di SCD attribuibile al prolungamento anormale del QTc è maggiore nei pazienti più giovani nel loro studio, “il rischio assoluto di morte cardiaca improvvisa, tuttavia, aumenta con l’età”. Il presente studio era limitato ai pazienti di età ≥ 55 anni, e gli autori avvertono che sono necessari ulteriori studi prima che i loro risultati possano essere applicati ad altri gruppi di età.

Il dibattito è finito?

Riconoscendo i risultati contrastanti di altri studi pubblicati, Straus e colleghi sostengono che il loro studio è rafforzato dalle sue dimensioni, dal lungo periodo di follow-up e dall’uso delle linee guida europee per classificare il prolungamento del QTc in 3 categorie specifiche per genere. Inoltre, essi notano che il 70% della loro popolazione di studio è stato sottoposto a 2 ECG, mentre “in tutti gli studi il prolungamento del QTc era basato su un ECG di base e legato a risultati che di solito si sono verificati molti anni dopo” – come lo studio Framingham. Condotto su un periodo di 30 anni, lo studio Framingham ha suggerito che il prolungamento del QTc non era un predittore di mortalità totale o morte improvvisa.

Nel suo editoriale, il dottor Moss si è concentrato sui “dettagli” e ha suggerito che “importanti differenze di progettazione” tra gli studi Rotterdam e Framingham “possono spiegare una buona parte dei risultati discrepanti”. Il dottor Moss ha sottolineato il fatto che i partecipanti di Framingham erano più giovani al momento dell’arruolamento (età 30-65 anni) e, quindi, la maggior parte degli ECG di base sono stati registrati in pazienti “probabilmente prima dello sviluppo della malattia cardiaca subclinica”. Al contrario, “lo studio di Rotterdam ha registrato il primo dei due ECG basali quando i soggetti sono stati arruolati nello studio all’età di 55 anni, un’età in cui la malattia cardiaca subclinica è probabilmente presente in molti dei soggetti”. Egli sostiene che “è possibile che la lunghezza dell’intervallo QTc sia solo un marcatore per la gravità della malattia cardiaca subclinica sottostante… e che il rischio sia legato al problema cardiaco latente sottostante”. Ma la “spiegazione più semplice” per quanto riguarda i meccanismi associati all’associazione di rischio osservata, ha dichiarato, è che “il prolungamento del QTc, qualunque sia la causa, è proaritmico, e questo da solo contribuisce ad una maggiore probabilità di SCD aritmico.”

Secondo il dottor Moss, Straus e colleghi “hanno chiarito un’area un po’ controversa”. Egli ritiene che “l’effetto dose-risposta” osservato utilizzando le 3 categorie specifiche di genere per classificare il grado di prolungamento del QTc nello studio di Rotterdam “aggiunge una notevole forza e significato all’associazione del prolungamento del QTc e il rischio di SCD negli anziani”. Una domanda rimanente, ha dichiarato, “è se questo studio di rischio ben fatto può essere tradotto in strategie di gestione efficaci per ridurre SCD e migliorare la sopravvivenza nei soggetti con ripolarizzazione ventricolare prolungata.”

1. Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Prolungato intervallo QTc e rischio di morte cardiaca improvvisa in una popolazione di adulti anziani. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.

2. Moss AJ. Prolungamento del QTc e morte cardiaca improvvisa. L’associazione è nei dettagli. J Am Coll Cardiol. 2006;47:368-369.