Noworodek z drżeniem i niepokojem po porodzie

Przypadek

Niemowlę płci męskiej, urodzone w 40,3 tygodniu ciąży, urodziło się drogą pochwową u 29-letniej samotnej matki G6 P30204 z ograniczoną opieką prenatalną (3 wizyty) i krótkim okresem ciąży. Poród był nagły: pęknięcie błon płodowych trwało 3 godziny, a płyn był przezroczysty; nie podano żadnych leków śródporodowych; punktacja w skali Apgar wynosiła 9 i 9 odpowiednio po 1 i 5 minutach.

Na sali porodowej zauważono, że niemowlę było bardzo roztrzęsione, z drżeniem oscylacyjnym kończyn górnych i dolnych. Podczas dalszego przesłuchania matka powiedziała, że dentysta przepisał jej Percocet, który zażywała około 2 razy dziennie przez ostatnie 3 tygodnie z powodu bólu zębów. Zgodziła się również na palenie tytoniu (4 do 5 papierosów dziennie), ale zaprzeczyła używaniu alkoholu lub innych leków na receptę lub nielegalnych. Wynik badania moczu był negatywny.

Pełny profil prenatalny niemowlęcia nie był dostępny w momencie porodu, ale w badaniach prenatalnych stwierdzono, że: AB pozytywna grupa krwi z negatywnym screenem przeciwciał; HIV negatywny; RPR niereaktywny; HBsAg negatywny; kultura MRSA negatywna; test sierpowy negatywny; i różyczka odporna. Nie wykonano posiewów w kierunku rzeżączki/chlamydii oraz paciorkowców grupy B (GBS).

Waga niemowlęcia wynosiła 3240 g, wiek ciążowy odpowiadał stanowi pełnoobjawowemu, a jego pozostałe parametry wzrostu na wykresie wzrostu były prawidłowe (waga, 45%; obwód głowy, 50%; długość, 50%).

Wstępne badanie poziomu glukozy u niemowlęcia było prawidłowe (83 mg/dl) i pozostawiono je z matką, aby mogła je karmić piersią. Sześć godzin później, podczas rutynowego obchodu, badanie niemowlęcia wykazało znaczną hipertonię, drażliwość i nerwowość (rytmiczne drżenia o wysokiej częstotliwości obejmujące wszystkie kończyny, które można było powstrzymać poprzez mocny, ale delikatny nacisk na kończynę). Matka stwierdziła również, że dziecko nie przystawiało się dobrze do piersi i zjadło tylko 10 ml mieszanki uzupełniającej.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową noworodka z drżeniem przedstawiono w tabeli 1.

Najczęstszą nieprawidłowością elektrolitową obserwowaną u niemowląt z drżeniem jest hipoglikemia. Badanie stężenia glukozy u tego noworodka było prawidłowe i nie występowały u niego żadne inne oczywiste czynniki ryzyka hipoglikemii (takie jak duże rozmiary w stosunku do wieku ciążowego lub małe rozmiary w stosunku do wieku ciążowego). Inne badania elektrolitów były w granicach normy.1

Neonatalny zespół abstynencyjny jest zwykle obserwowany przy odstawieniu opiatów, ale obejmuje odstawienie szerokiej gamy leków zarówno nielegalnych (heroina, kokaina, amfetamina, fencyklidyna, alkohol etylowy), jak i wydawanych na receptę (w tym opiaty wydawane na receptę, benzodiazepiny, barbiturany i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwdepresyjne).

Rozdrażnienie i drgawki mogą być objawami sepsy u noworodków, ale zazwyczaj w połączeniu z zaburzeniami oddychania, rytmu serca i niestabilności temperatury. Do czynników ryzyka sepsy należą: przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM) występujące do 18 godzin przed porodem; zakażenie wewnątrzpłodowe matki, często objawiające się gorączką podczas porodu; kolonizacja GBS; przedwczesny poród.

Niedobór witaminy D został ostatnio podkreślony jako przyczyna uporczywego rozedrgania lub drżenia podbródka po 1 tygodniu życia u ciemnoskórych niemowląt karmionych wyłącznie piersią. Wiele matek o ciemnej karnacji, zwłaszcza w klimacie północnym, ma niskie stężenie witaminy D, pomimo przyjmowania prenatalnej suplementacji witaminowej.2

Złośliwe drżenie noworodka może wystąpić u zdrowych noworodków w ciągu pierwszych 2 tygodni życia. Jest to zazwyczaj rytmiczne drżenie o wysokiej częstotliwości i małej amplitudzie, obejmujące brodę i kończyny, wrażliwe na bodziec i nasilające się podczas płaczu, z prawidłowymi wynikami badań neurologicznych i związane z prawidłowym rozwojem i wynikami neurologicznymi.3

Nadczynność tarczycy u noworodka może występować w kontekście choroby Gravesa-Basedowa u matki lub innej autoimmunologicznej nadczynności tarczycy i należy ją podejrzewać u noworodków z tachykardią, roztrzęsieniem, biegunką i prawdopodobnie wolem.

Noworodkowe napady drgawkowe mogą być subtelne i należy je różnicować z roztrzęsieniem, chociaż etiologia obu może być podobna. Napady należy podejrzewać, jeśli występują towarzyszące im zmiany autonomiczne, takie jak bezdech, nieprawidłowe zjawiska oczne lub ruchy warg, a także niemożność ich stłumienia poprzez przytrzymanie chorej części ciała. Przyczyny leżące u podłoża drgawek są liczne, ale podejrzenie wzbudzają niemowlęta z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną (objawiającą się niską punktacją w skali Apgar przy porodzie) oraz z nieprawidłowymi wynikami badań w kierunku wrodzonych błędów metabolizmu. (Niemowlęta z podejrzeniem napadów drgawkowych wymagają monitorowania elektroencefalogramem (EEG), połączonego z obrazowaniem czaszki, zwykle rezonansem magnetycznym (MRI) i lekami przeciwdrgawkowymi.4,5

U niemowląt z uporczywym rozedrganiem bez wyraźnej ostrej etiologii należy szukać rzadszych przyczyn neurologicznych we współpracy z neurologiem dziecięcym.6

Przebieg hospitalizacji

Niemowlę zostało następnie przeniesione do oddziału przejściowego w celu dalszego monitorowania istotnych objawów neurologicznych. Kompleksowe badanie panelu metabolicznego wykazało prawidłowe wartości elektrolitów (Na, 138; K, 5,5; Ca, 10,6; BUN, 8; Cr, 0,36; glukoza, 57; chlorki, 106; CO2, 22; luka anionowa, 16; białko, 5,6; albumina, 3,8; ALP, 168; ALT, 14; AST, 33). Rozpoczęto dalsze badania glukozy przedposiłkowej, które pozostały prawidłowe (> 70 mg/dL), a częściowe badanie przesiewowe w kierunku sepsy było negatywne.

Diagnostyka różnicowa rozedrganego niemowlęcia jest szeroka. Na podstawie wywiadu i wyników badań klinicznych wysłano do badania moczu i smółki niemowlę z roboczym rozpoznaniem noworodkowego zespołu abstynencyjnego (NAS).

Punktacja NAS przy użyciu zmodyfikowanego systemu punktacji Finnegana umieściła pierwsze 24-godzinne wyniki niemowlęcia w zakresie od 16 do 21 z powodu:

1. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN): ciągły wysoki płacz, sen krótszy niż 1 godzina między karmieniami, bardzo nadaktywny odruch Moro, drżenia niezakłócone, wzmożone napięcie mięśniowe;

2. Objawy metaboliczno-oddechowo-naczynioruchowe: temperatura wyższa niż 99.4°F, częste ziewanie i kichanie; oraz

3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI): nadmierne ssanie i słabe karmienie.

Morfina doustna została podana w dawce 0,1mg/kg/dawkę co 4 godziny. W drugiej dobie życia wyniki pacjenta zmniejszyły się do 12-14 punktów, a po 48 godzinach życia nastąpiła poprawa kliniczna do wyniku poniżej 8 punktów. Niemowlę było karmione mieszanką 22 kcal/oz w oczekiwaniu na zwiększone zapotrzebowanie kaloryczne.

Wprowadzono jednocześnie inne odpowiednie niefarmakologiczne interwencje w NAS, takie jak zatrudnienie „ochotnika do przytulania”, gdy był dostępny, aby zapewnić komfort i opiekę kangura. Niemowlę otrzymało również fizykoterapię w związku z wyraźną hipertonią, która uległa znacznej poprawie w trakcie pobytu w szpitalu.

Dodatkowe wyniki badań laboratoryjnych/historia

Kontrole moczu i smółki niemowlęcia były negatywne dla wszystkich badanych kategorii. Tabela 2 zawiera wyniki badania smółki na obecność narkotyków.

Przegląd karty medycznej z zespołem położniczym nie mógł potwierdzić zgłoszenia matki o recepcie na Percocet. Po dalszych przesłuchaniach, historia matki stała się bardziej niespójna w odniesieniu do jej używania narkotyków. Zmieniła się z „przepisany Percocet przez dentystę” do jej zakupu Percocet „na ulicy dla ulgi w bólu,” i ponownie do jej biorąc „mały okrągły, żółte tabletki dostarczone przez jej przyjaciela, który niedawno miał dodatkowe tabletki z cesarskiego cięcia” miesiąc przed.

Matka dalej wyjaśnił, że wzięła te żółte tabletki na ból w połączeniu z naproksenem, extra-strength Tylenol, i Robitussin. Przeszukiwanie bazy danych obrazów drugs.com (www.drugs.com/imprints.php) pod kątem „okrągłej żółtej tabletki”, która była w kategorii środków przeciwbólowych, ujawniło „C 230 (acetaminofen 325 mg i chlorowodorek oksykodonu 10 mg)” dostarczoną przez Alvogen i żółtą owalną tabletkę „Percocet 10/325” dostarczoną przez Endo Pharmaceuticals (rysunek). Obie tabletki miały odciski po każdej stronie; jednakże matka stwierdziła, że nie przypomina sobie żadnych odcisków na tabletkach, które zażyła. Pomimo częstych prób nakłonienia matki do dostarczenia próbki tabletki lub zdjęcia butelki z tabletkami jej przyjaciółki, nie spełniała ona próśb klinicystów.

Dyskusja

Neonatalny zespół abstynencyjny jest jednym z najszybciej rozwijających się rozpoznań w medycynie noworodkowej7 i jest wynikiem nagłego przerwania ekspozycji płodu na substancje, które były używane lub nadużywane przez matkę w czasie ciąży. Według krajowych badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w 2012 roku 5,9% kobiet w ciąży używa nielegalnych narkotyków, 8,5% pije alkohol, a 15,9% pali papierosy.8 Najczęściej używaną substancją w ciąży jest nikotyna, następnie alkohol, marihuana i kokaina, przy czym ostatnio odnotowano pięciokrotny wzrost używania opiatów w ciąży, co zbiega się z nadużywaniem opiatów na receptę.9

Amerykańskie Kolegium Położnictwa i Ginekologii (American College of Obstetrics and Gynecology, ACOG) zaleca powszechne badania na obecność narkotyków u kobiet w ciąży.10 Jeśli powszechne badania na obecność narkotyków nie zostaną podjęte, wytyczne dotyczące medycznie wskazanych badań na obecność narkotyków u noworodków obejmują:

1. Niemowlęta, których matki mają którąkolwiek z następujących cech: (a) historia nadużywania narkotyków w obecnej lub poprzednich ciążach; (b) ograniczona opieka prenatalna (<5 wizyt prenatalnych); (c) historia wirusowego zapalenia wątroby typu B, AIDS, kiły, rzeżączki, prostytucji; (d) niewyjaśnione przerwanie łożyska; (e) niewyjaśniony przedwczesny poród.

2. Niemowlęta, u których występuje którekolwiek z poniższych: (a) niewyjaśnione powikłania neurologiczne (np. krwotok wewnątrzczaszkowy lub zawał, drgawki); (b) dowody możliwego odstawienia leku (np. hipertonia, drażliwość, drgawki, drżenie, sztywność mięśni, zmniejszone lub zwiększone oddawanie stolca); (c) niewyjaśnione wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu.11

Badanie noworodka, u którego stwierdzono NAS, można przeprowadzić przy użyciu różnych próbek tkanek (Tabela 3).

Czułość badania moczu jest niska z powodu problemów napotykanych w zbiórce moczu i wysokich progów lekowych stosowanych w obecnych testach moczu. Smółka, która zaczyna się tworzyć między 12. a 16. tygodniem ciąży, może być wykorzystana do badania na obecność narkotyków; jednak wykrywa ona używanie narkotyków przez matkę tylko w ciągu ostatnich 4-5 miesięcy ciąży. Chociaż jest to mało prawdopodobne, leki podawane podczas porodu i dostawy mogą być wykryte w smółce.

Dodatkowe pobieranie próbek może obejmować tkankę pępowinową, której zaletą jest to, że jest dostępna natychmiast po urodzeniu, a proces pobierania jest prosty. Wadą jest to, że mechanizm odkładania się leków w tkance pępowinowej nie jest dobrze poznany, a badania wykazały, że leki i metabolity nie gromadzą się w tkance pępowinowej w takim samym stopniu jak w smółce.12

Pobieranie próbek włosów może być wykonane po urodzeniu, ponieważ włosy rosną w trzecim trymestrze. Dlatego też wykrycie narkotyków we włosach noworodka odzwierciedla stosowanie narkotyków przez matkę w ciągu ostatnich 3 miesięcy ciąży.13 Ponieważ analiza włosów jest wymagająca pod względem technicznym i zależy od zawartości narkotyków we włosach, rodzaju włosów, zanieczyszczenia środowiska i ograniczonej ilości włosów noworodków, dostępność badań włosów noworodków jest ograniczona do kilku specjalistycznych laboratoriów.14

W odniesieniu do tego przypadku syntetyczne opioidy (fentanyl i metadon) nie są wykrywane w testach immunologicznych na obecność narkotyków w moczu. Półsyntetyczne opioidy (oksykodon, oksymorfon, buprenorfina i hydromorfon) mogą nie być dobrze wykrywane lub mogą być niespójnie wykrywane przez przesiewowe badanie moczu metodą immunoassay. Zarówno syntetyczne, jak i półsyntetyczne opioidy są wykrywane za pomocą potwierdzającej chromatografii gazowej/spektrometrii masowej. Rozszerzony panel opiatów jest potrzebny do wykrywania innych powszechnie stosowanych środków odurzających, w tym fentanylu (Duragesic), hydrokodonu (Hycodan), metadonu, oksykodonu (Roxicodone, OxyContin), buprenorfiny i tramadolu (Ultram).15

Interpretacja wyników badań toksykologicznych noworodków może być wyzwaniem dla lekarzy, którzy muszą zintegrować wyniki badań wielu pacjentów (matki i noworodka) i wiele rodzajów próbek (mocz, smółka, pępowina, włosy), oceniając jednocześnie listę leków przepisywanych przed porodem, leki przyjmowane w czasie porodu i historię choroby podawaną przez matkę. W tym przypadku, kliniczna prezentacja niemowlęcia, w połączeniu z późniejszym twierdzeniem matki, że samoleczyła się Percocetem do 1 miesiąca przed porodem, doprowadziła klinicystów do leczenia niemowlęcia morfiną dla domniemanego NAS wtórnego do odstawienia opiatów. Konfundowanie diagnozy była niezdolność klinicystów do wykrycia opiatów w obu matki i niemowlęcia ekranów narkotyków.

Klinicyści muszą znać ograniczenia badań przesiewowych narkotyków w swojej praktyce. Po pierwsze, ważny jest rodzaj stosowanego testu, ponieważ testy immunologiczne często nie są w stanie dobrze wykryć syntetycznych i półsyntetycznych opiatów. Po drugie, w tym przypadku niespójności w wywiadzie matki utrudniały dokładne ustalenie, co przyjmowała, a badanie w kierunku „narkotyków syntetycznych” (np. syntetycznych katynonów i kannabinoidów) jest trudne ze względu na ciągłe zmiany w składzie syntetycznych związków i rosnącą liczbę nowych substancji.15 Substancje te są stosowane przy niewielkiej wiedzy na temat ich wpływu na ciążę i noworodka oraz znacznych trudnościach w ich wykrywaniu za pomocą rutynowych badań laboratoryjnych. Po trzecie, próbki moczu mogą zostać sfałszowane w celu uzyskania wyniku fałszywie ujemnego i chociaż próbki tego niemowlęcia zostały pobrane w żłobku, a więc nie były narażone na nadużycia, może to nie dotyczyć próbek pobranych od matek. Wreszcie, wykrycie zażywania narkotyków zależy od wzoru i częstotliwości zażywania narkotyku(ów) przez matkę. Kiedy ostatnio używała i czas trwania wykrywalności – wszystko to odgrywa rolę. Było prawdopodobne, że przestała używać kilka dni przed porodem, jak niemowlę było zasadniczo wykazuje objawy odstawienia prawie natychmiast po urodzeniu, więc nie było nieoczekiwane, że lek mógł już być usunięty z obu systemów matki i niemowlęcia.

Podsumowanie

W tym przypadku, niemowlę zostało odstawione od morfiny w oparciu o jego punktacji Finnegan i zwolniony do domu do matki po Child Protective Services oceny została zakończona. Niemowlę zostało umówione na wizytę kontrolną u swojego pediatry, z zaleceniem skierowania go do placówek wczesnej interwencji i ewentualnie do pediatry rozwojowego (na podstawie osiągnięcia przez dziecko kamieni milowych) jako pacjenta ambulatoryjnego.

Trwożliwość jest częstym stanem u noworodków, który zwykle pojawia się po kilku pierwszych godzinach życia. W tym przypadku roztrzęsienie zauważono natychmiast na sali porodowej u niemowlęcia urodzonego przez matkę, dla której czynnikiem ryzyka było niedawne zażywanie opioidów na receptę. W miarę pogarszania się symptomatologii, wywiad stawał się coraz bardziej niespójny, co utrudniało dokładne wyjaśnienie, jaki lek był używany przez matkę i czy został przepisany na receptę. Wiedzę na temat tego, jaki lek był przyczyną klinicznych objawów NAS, utrudniały towarzyszące temu negatywne wyniki testów na obecność narkotyków zarówno u matki, jak i noworodka.

Istnieje wiele zmiennych, które wpływają na to, jak, dlaczego i kiedy u noworodka wystąpią objawy abstynencji noworodkowej. Należą do nich czas i częstotliwość przyjmowania narkotyków przez matkę, metabolizm matki i łożyska oraz obecność wielu substancji, w tym papierosów, metadonu, SSRI i benzodiazepin. W przypadku niemowlęcia objawy odstawienia będą się różnić w zależności od płci, wieku ciążowego i czynników genetycznych, które wpływają na metabolizm i wydalanie narkotyku przez niemowlę. Ponadto testy na obecność narkotyków stają się coraz bardziej skomplikowane dzięki zastosowaniu nowszych metod, które wymagają od pediatry znajomości zarówno specyficznych dla testów i laboratoriów różnic i ograniczeń.

Wobec wielu syntetycznych i półsyntetycznych opioidów wydawanych na receptę, jak również rozszerzającej się kategorii tak zwanych „projektantów” rekreacyjnych narkotyków syntetycznych, które zalewają rynek, może dojść do przytłaczającej klinicznej prezentacji NAS pomimo braku dowodów laboratoryjnych. W takich przypadkach pediatra powinien zachować wysoką czujność. Nadal konieczne jest skierowanie do pracy socjalnej i Child Protective Services, zwłaszcza jeśli wyniki badań toksykologicznych są nieoczekiwane lub niezgodne z ogólnym obrazem klinicznym.

Podziękowania: Autor dziękuje dr Inez Reeves i dr Michałowi Youngowi za recenzję i redakcję manuskryptu.

1. Huntsman RJ, Lowry NJ, Sankaran K. Nonepileptic motor phenomena in the neonate. Paediatr Child Health. 2008;13(8):680-684.

2. Collins M, Young M. Benign neonatal shudders, shivers, jitteriness, or tremors: early signs of Vitamin D deficiency. Pediatrics. 2017;140(2:e20160719.

3. Doummar D. Benign jitteriness of newborn. Medecine Therapeutique Pediatrie. 2011;14:82-83.

4. Kramer U, Nevo Y, Harel S. Jittery babies: a short-term follow-up. Brain Dev. 1994;16(2):112-114.

5. Silverstein FS, Jensen FE. Neonatal seizures. Ann Neurol. 2007;62(2):112-120.

6. Singer HS, Mink JW, Gilbert DL, Jankovic J. Movement disorders in childhood. 2nd ed. Academic Press; 2016.

7. Tolia VN, Patrick SW, Bennett MM, et al. Increasing incidence of the neonatal abstinence syndrome in U.S. neonatal ICUs. N Engl J Med. 2015;372(22):2118-2126.

8. US Department of Health and Human Services; Substance Abuse and Mental Health Services Administration; Center for Behavioral Health Statistics and Quality. National Survey on Drug Use and Health, 2012 (ICPSR 34933). Ann Arbor, MI: Inter-university Consortium for Political and Social Research , Published November 23, 2015. Dostęp 15 kwietnia, 2020. https://doi.org/10.3886/ICPSR34933.v3

9. Hayes MJ, Brown MS. Epidemia nadużywania opiatów na receptę i abstynencja noworodków. JAMA. 2012;307(18):1974-1975.

10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee on Obstetric Practice. Opinia komitetu: Stosowanie opioidów i zaburzenia związane z używaniem opioidów w ciąży. No. 711. Opublikowano w sierpniu 2017 r. Dostęp 15 kwietnia 2020 r. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2017/08/opioid-use-and-opioid-use-disorder-in-pregnancy

11. ARUP Laboratories. Badanie leków u noworodka – smółka i tkanka pępowinowa. Strona internetowa ARUP Consult. Aktualizacja marzec 2020. Dostęp 15 kwietnia 2020. https://arupconsult.com/content/newborn-drug-testing

12. Colby JM, Cotton SW. Facing challenges in neonatal drug testing: How laboratory stewardship enhances care for a vulnerable population. Strona internetowa Clinical Laboratory News. Opublikowano 1 marca 2018 r. Dostęp 15 kwietnia 2020 r. https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2018/march/facing-challenges-in-neonatal-drug-testing

13. Farst KJ, Valentine JL, Hall RW. Drug testing for newborn exposure to illicit substances in pregnancy: pitfalls and pearls. Int J Pediatr. 2011;2011:951616.

14. Price HR, Collier AC, Wright TE. Screening pregnant women and their neonates for illicit drug use: consideration of the integrated technical, medical, ethical, legal, and social issues. Front Pharmacol. 2018;9:961.

15. Moeller KE, Kissack JC, Atayee RS, Lee KC. Clinical interpretation of urine drug tests: what clinicians need to know about urine drug screens. Mayo Clin Proc. 2017;92(5):774-796.

16.