Plasticidade Cerebral e Comportamento
Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, e Terry Robinson
p>Centro Canadiano de Neurociência Comportamental,Universidade de Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canadá (B.K., RG.), e Departamento de Psicologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)
Abstract
P>Embora o cérebro já tenha sido visto como um órgão bastante estático, é agora claro que a organização dos circuitos cerebrais está em constante mudança em função da experiência. Essas mudanças são chamadas de brainplasticity, e estão associadas a mudanças funcionais que incluem fenômenos como memória, vício e recuperação da função. Pesquisas recentes mostraram que a plasticidade cerebral e o comportamento podem ser influenciados por uma miríade de offactores, incluindo experiência pré e pós-natal, drogas, hormonas, maturação, envelhecimento, dieta, doença e stress. Entender como esses fatores influenciam a organização e função cerebral é importante não só para entender o comportamento normal e anormal, mas também para desenhar ameaças de distúrbios comportamentais e psicológicos que vão desde o vício até o acidente vascular cerebral.
Palavras-chave
adicção; recuperação; experiência;plasticidade cerebral
p> Uma das questões mais intrigantes na neurociência comportamental diz respeito à forma como o sistema nervoso pode modificar a sua organização e, em última instância, a sua função ao longo da vida de um indivíduo, aproperty que é frequentemente referida como plasticidade. A capacidade de mudar é uma característica fundamental do sistema nervoso e pode ser vista até mesmo em organismos mais simples, como o minúsculo verme C. elegans, cujo sistema nervoso tem apenas 302 células. Quando o sistema nervoso muda, há frequentemente uma mudança correlacionada no comportamento ou função psicológica. Esta mudança comportamental é conhecida pelo nome como aprendizagem, memória, vício, maturação e recuperação. Assim, por exemplo, quando as pessoas aprendem novas habilidades motoras, como ao tocar um instrumento musical, há mudanças plásticas na estrutura das células do sistema nervoso que estão por trás das habilidades motoras. Se as mudanças plásticas são de alguma forma impedidas de ocorrer, o aprendizado motor não ocorre. Embora os psicólogos tenham assumido que o sistema nervoso é especialmente sensível à experiência do dedo do pé durante o desenvolvimento, só recentemente começaram a apreciar o potencial de alterações plásticas no cérebro adulto. A compreensão da plasticidade cerebral é obviamente de considerável interesse, tanto porque proporciona uma janela para compreender o desenvolvimento do cérebro e do comportamento, como porque permite uma visão das causas do comportamento normal e anormal.
A NATUREZA DA PLASTICIDADE DO CÉrebro
A suposição subjacente aos estudos de plasticidade cerebral e comportamental é que se o comportamento muda, deve haver alguma mudança na organização ou propriedades dos circuitos neurológicos que produzem o comportamento. Por outro lado, se as redes neurais forem alteradas pela experiência, deve haver alguma mudança correspondente na função mediada por essas redes. Para o investigador interessado em entender os fatores que podem mudar os circuitos cerebrais e, em última instância, o desafio maior é encontrar e quantificar as mudanças. Em princípio, as mudanças plásticas nos circuitos neuronais são susceptíveis de reflectir modificações dos circuitos existentes ou a geração de novos circuitos. Mas como os pesquisadores podem medir as mudanças nos circuitos neurais? As redes neurais são compostas de neurônios individuais, cada um dos quais se conecta com um subconjunto de outros neurônios para formar redes interconectadas, o local lógico para as mudanças plásticas é nas junções entre os neurônios, ou seja, nas atsinapses. Entretanto, é uma tarefa assustadora determinar se sinapses foram adicionadas ou perdidas em uma determinada região, dado que o cérebro humano tem algo como 100 bilhões de neurônios e cada neurônio faz, em média, vários milhares de milhares de sinapses. É claramente impraticável escanear o cérebro procurando por sinapses alteradas, então um pequeno subconjunto deve ser identificado e examinado em detalhes. Mas quais as sinapses que devem ser estudadas? Dado que os neurocientistas têm uma boa idéia de quais regiões do cérebro estão envolvidas em determinados comportamentos, eles podem restringir sua busca para as áreas prováveis, mas ainda ficam com um sistema complexo anextraordinariamente para examinar. Há, no entanto, um procedimento que facilita o trabalho.
No final do século XIX, Camillo Golgi inventou uma técnica de coloração de neurônios submarinos aleatórios (1-5%) para que os corpos celulares e as árvores dendríticas das células individuais pudessem ser visualizados (Fig. 1). Os dendritos de uma célula funcionam como andaimes para sinapses, assim como os ramos das árvores fornecem um local para as folhas crescerem e serem expostas à luz solar. A utilidade da técnica de Golgi pode ser entendida através da busca desta metáfora arbórea. Existem várias maneiras de estimar quantas folhas estão numa árvore sem contar com cada folha. Assim, pode-se medir o comprimento total dos ramos da árvore, bem como a densidade das folhas de um ramo representativo. Então, simplesmente multiplicando o comprimento do ramo pela densidade de folhas, pode-se estimar a folhagem total. Um procedimento semelhante é usado para estimar o número de sinapses. Cerca de 95% das sinapses de uma célula estão nos seus dendritos (os ramos do neurônio). Além disso, há uma relação aproximadamente linear entre o espaço disponível para sinapses (superfície dendrítica) e o número de sinapses, assim os pesquisadores podem presumir que aumentos ou diminuições na superfície dendrítica refletem mudanças na organização sináptica.
FACTORES QUE AFETAM A PLASTICIDADE DO CRÉDITO
Ao utilizar os procedimentos de coloraçãoGolgi, vários investigadores têm demonstrado que o alojamento de animais em ambientes complexos versus ambientes simples produz diferenças generalizadas no número de sinapses em regiões específicas do cérebro. Em geral, tais experimentos mostram que experiências particulares embelezam circuitos, enquanto a ausência dessas experiências não o faz (por exemplo, Greenough & Chang, 1989). Até recentemente, o impacto dessas experiências neuropsicológicas era surpreendentemente limitado, em parte porque os tratamentos ambientais eram percebidos como extremos e, portanto, não característicos dos eventos experimentados pelo cérebro normal. Ficou claro, no entanto, não só que a organização sináptica é alterada pela experiência, mas também que o alcance dos fatores que podem fazer isso é muito mais extenso do que qualquer um havia previsto. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:
§ experience (both pre- andpostnatal)
§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)
§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)
§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)
§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)
§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)
§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)
§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)
- stress
- brain injury and disease
We discuss two examples toillustrate.
Experiência precoce
Geralmente assume-se que as experiências no início da vida têm efeitos diferentes sobre o comportamento do que experiências semelhantes mais tarde na vida. A razão para esta diferença não é, no entanto, entendida. Para investigar esta questão, colocamos animais em ambientes incompletos, seja como jovens, na idade adulta, ou na senescência (Kolb,Gibb, & Gorny, 2003). Era nossa expectativa que houvesse diferenças quantitativas nos efeitos da experiência na organização sináptica, mas para nossa surpresa, também encontramos diferenças qualitativas. Assim, como muitos investigadores antes de nós, descobrimos que o comprimento dos dendritos e a densidade de sinapses foram aumentados nos neurônios das corticalregiões motora e sensorial em animais adultos e idosos alojados em um ambiente complexo (gaiola de laboratório padrão relativo). Em contraste, animais colocados no mesmo ambiente que os jovens mostraram um aumento no comprimento dendrítico, mas uma diminuição na densidade da espinha dorsal. Em outras palavras, a mesma manipulação ambiental teve efeitos qualitativamente diferentes na organização dos circuitos neuronais em jovens do que em adultos.
Para prosseguir com este achado, mais tarde demos 45 minutos de estimulação táctil diária aos animais infantis com um pequeno pincel (15 minutos três vezes por dia) durante as primeiras 3 semanas de vida. Nossos estudos comportamentais mostraram que esta experiência precoce aparentemente benigna melhorou as habilidades motoras e cognitivas na vida adulta. Os estudos anatômicos mostraram, além disso, que nesses animais houve uma diminuição da espinha dorsal, mas nenhuma mudança no comprimento dendrítico em neurônios corticais; mais um padrão de mudança neuronal dependente da experiência. (Estudos paralelos também mostraram outras mudanças, incluindo mudanças neuroquímicas, mas estas estão além da discussão atual). Armados com esses achados, perguntamos então se a experiência pré-natal também poderia mudar a estrutura do cérebro meses mais tarde, de forma inadultuosa. De fato, isso muda. Por exemplo, a prole de um rato alojado em ambiente acomplexo durante o termo de sua gravidez aumentou o espaço sináptico em neurônios no córtex cerebral na idade adulta. Embora não saibamos como as experiências pré-natais alteram o cérebro, parece provável que alguma resposta química da mãe, seja hormonal ou não, possa atravessar a barreira placentária e alterar os sinais genéticos no cérebro em desenvolvimento.
Os estudos que mostram que a experiência pode afetar exclusivamente o cérebro em desenvolvimento nos levaram a nos perguntar se o cérebro do bebê ferido poderia ser reparado por meio de tratamentos ambientais. Não ficámos surpreendidos ao descobrir que a experiência pós-trauma, como o AVC tátil, poderia modificar tanto a plasticidade cerebral como o comportamento, porque chegámos a acreditar que tais experiências eram poderosos moduladores do desenvolvimento cerebral (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). O que foi surpreendente, entretanto, foi que a experiência pré-natal, como o alojamento da mãe grávida em um ambiente complexo, poderia afetar a forma como o cérebro respondia a uma lesão que só receberia após o nascimento. Em outras palavras, a experiência pré-natal alterou a resposta do cérebro a uma lesão mais tarde na vida. Este tipo de estudo tem profundas implicações para tratamentos preventivos de crianças em risco para uma variedade de desordens neurológicas.
Drogas psicoactivas
Pessoas que tomam drogas estimulantes como nicotina, anfetamina, ou cocaína, sentem os seus potentes efeitos psicoativos. As consequências comportamentais a longo prazo do abuso de tais drogas psicoactivas estão agora bem documentadas, mas sabe-se muito menos sobre como a exposição repetida a estas drogas altera o sistema nervoso. A demonstração unexperimental de uma forma muito persistente de plasticidade dependente da drugexperiência é conhecida como sensibilização comportamental. Forexample, se um rato recebe uma pequena dose de anfetamina, ele inicialmente mostrará um pequeno aumento na atividade motora (por exemplo, locomoção, criação). Quando o rato é dado a mesma dose em ocasiões posteriores, no entanto, o aumento da atividade motora aumenta, ou sensibiliza, e o animal pode permanecer sensibilizado por semanas, meses, ou mesmo anos, mesmo que o tratamento medicamentoso seja interrompido.
Alterações no comportamento que ocorrem como consequência de experiências passadas, e podem persistir meses ou anos, como as memórias, são pensadas como sendo devidas a mudanças nos padrões de organização sináptica. Os paralelos entre a sensibilização induzida por drogas e a memória nos levaram a perguntar se os neurônios de animais sensibilizados a drogas de abuso exibem mudanças duradouras semelhantes àquelas associadas à memória (por exemplo, Robinson & Kolb, 1999). Uma comparação dos efeitos dos tratamentos com anfetaminas e soro fisiológico sobre a estrutura dos neurônios em uma região do cérebro conhecida como asthe nucleus accumbens, que medeia os efeitos ativadores psicomotores das anfetaminas, mostrou que os neurônios nos cérebros tratados com anfetaminas tinham material mais dendrítico, bem como espinhas mais densamente organizadas. Essas trocas plásticas não foram encontradas em todo o cérebro, mas sim localizadas em regiões como o córtex pré-frontal e os núcleos polegares, ambos considerados como tendo um papel importante nas propriedades compensadoras dessas drogas. Estudos recentes têm mostrado que essas mudanças induzidas por drogas são encontradas não apenas quando animais são injetados por um experimentador, mas também quando animais são treinados para drogas auto-administráveis, levando-nos a especular que mudanças similares na organização sináptica sejam encontradas em dependentes de drogas humanas.
Outros Fatores
Todos os fatores delineados na Tabela 1 têm efeitos conceitualmente similares aos dois exemplos que acabamos de discutir. Por exemplo, a lesão cerebral perturba a organização sináptica do cérebro, e quando há um aperfeiçoamento funcional após a lesão, há uma reorganização correlacionada dos circuitos neurais (por exemplo, Kolb, 1995). Mas nem todos os factores actuam da mesma forma em todo o cérebro. Por exemplo, o estrogênio estimula a formação de sinapse em algumas estruturas – mas reduz o número de sinapses em outras estruturas (por exemplo, Kolb, Forgie, Gibb,Gorny, & Rowntree, 1998), um padrão de mudança que também pode ser visto com algumas drogas psicoativas, como a morfina. Em suma, agora parece quevirtualmente qualquer manipulação que produza uma mudança duradoura no comportamento deixa uma pegada anatômica no cérebro.
CONCLUSÕES E ISSUES
Existem conclusões gerais a tirar dos nossos estudos. Primeiro, a experiência altera o cérebro, e fá-lo de uma forma relacionada com a idade. Em segundo lugar, tanto a experiência pré e pós-experiência tem tais efeitos, e estes efeitos são duradouros e podem influenciar não só a estrutura cerebral, mas também o comportamento dos adultos. Terceiro, experiências aparentemente semelhantes podem alterar os circuitos neuronais de diferentes maneiras, a busca das alterações se manifesta na mudança de comportamento. Quarto, uma variedade de condições comportamentais, desde dependência a distúrbios neurológicos e psiquiátricos, estão correlacionadas com mudanças localizadas nos circuitos neurais. Finalmente, as terapias que se destinam a alterar o comportamento, como o tratamento da dependência, acidente vascular cerebral ou esquizofrenia, provavelmente serão mais eficazes se forem capazes de reorganizar ainda mais os circuitos cerebrais relevantes. Além disso, os estudos da estrutura neuronal fornecem um método simples de triagem para tratamentos que provavelmente serão eficazes no tratamento de distúrbios como a demência. De fato, nossos estudos mostram que a nova geração de drogas antiartríticas (conhecidas como inibidores COX-2), que atuam para reduzir a inflamação, pode reverter a sinapticlosses relacionadas à idade e, portanto, devem ser consideradas como tratamentos úteis para a perda cognitiva relacionada à idade.
Embora agora se saiba muito sobre plasticidade e comportamento do cérebro, muitas questões teóricas prevalecem. Saber que uma grande variedade de experiências e agentes pode alterar a organização e o comportamento cinápticos é importante, mas leva a uma nova questão:Como isso acontece? Esta não é uma pergunta fácil de responder, e é certo que existe mais de uma resposta. Nós fornecemos um único exemplo para ilustrar.
Neurotrophicfactors são uma classe de produtos químicos que são conhecidos por afetar a organização sináptica. Um exemplo é o fator de crescimento fibroblasto-2 (FGF-2). A produção de FGF-2 é aumentada por várias experiências, tais como habitação complexa e acidentes vasculares cerebrais táteis, bem como por medicamentos, tais como anfetaminas. Assim, é possível que a experiência estimule a produção de FGF-2 e isto, por sua vez, incremente a produção de sinapses. Mas mais uma vez, a questão é como. Uma hipótese é que o FGF-2 de alguma forma altera a forma como diferentes genes são expressos por neurônios específicos e isso, por sua vez, afeta a forma como as sinapses são geradas ou perdidas. Em outras palavras, fatores que alteram o comportamento, incluindo a experiência, podem fazê-lo através da expressão alteringgene, um resultado que torna as discussões tradicionais sobre o gênero inverso do ambiente sem sentido.
Outras questões giram em torno dos limites e permanência das mudanças plásticas. Afinal de contas, as pessoas encontram e aprendem novas informações diariamente. Existe algum limite para como essas células podem mudar? Parece improvável que as células possam continuar a se expandir e adicionar sinapses indefinidamente, mas o que controla isso? Vimos em nossos estudos mudanças dependentes da experiência em bebês, jovens e adultos que experimentam tanto as sinapses como as ameixas, mas quais são as regras que governam quando uma ou outra pode ocorrer? Esta pergunta leva a outra, que é se as mudanças plásticas em resposta a diferentes experiências podem interagir. Por exemplo, a exposição a uma droga como a nicotina afeta como o cérebro muda na aprendizagem da habilidade amotora, como tocar piano? Considere, também, a questão da permanência das mudanças plásticas. Se uma pessoa deixa de fumar, por quanto tempo as mudanças plásticas induzidas pela nicotina persistem, e elas afetam as mudanças posteriores?
Uma questão adicional envolve o papel das mudanças plásticas no comportamento desordenado. Assim, embora a maioria dos estudos de plasticidade implique que remodelar o circuito neural é uma coisa boa, é razoável perguntar se as mudanças plásticas também podem ser a base do comportamento patológico. Sabe-se menos sobre essa possibilidade, mas isso parece provável. Por exemplo, viciados em drogas frequentemente mostram efeitos cognitivos, e parece razoável propor que pelo menos alguns desses efeitos podem surgir de circuitos anormais, especialmente no lobo frontal.
Insum, a estrutura do cérebro está constantemente mudando em resposta a uma ampla gama de fatores experimentais. Entender como as mudanças cerebrais e as regras que regem estas mudanças é importante não só para entender o comportamento normal e anormal, mas também para projetar tratamentos para distúrbios comportamentais e psicológicos que vão desde o vício até o derrame.
Leitura recomendada
Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Plasticidade e comportamento do cérebro. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.
Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (no prelo). Addiction.Annual Review of Psychology.
Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Rumo a uma teoria de neuroplasticidade. Nova Iorque: Taylor andFrancis.
Abéns– Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa do Conselho de Ciências Naturais e Engenharia para B.K. e uma bolsa do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas para T.R..
Nota
1. Endereço de correspondência para BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Canadá, T1K 3M4.
Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticidade da estrutura e padrão de sinapses no córtex cerebral. Em A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Córtex cerebral: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.
Kolb, B. (1995). Plasticidade cerebral e comportamento.Mahwah, NJ: Erlbaum.
Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Idade, experiência, e o cérebro em mudança. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Neuropsicologia do desenvolvimento, 18, 423-444.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003). Alterações dependentes da experiência no arboreto dendrítico e na densidade da coluna vertebral em neocórtexvário com idade e sexo. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.
Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Alterações na morfologia dos dendritos e espinhas dendríticas no núcleo acumbens e córtex pré-frontal após repetidos tratamentos com anfetamina ou cocaína. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.