QTc Verlenging en Risico van Plotselinge Hartdood: Is the Debate Over?

3 februari 2006 — Uit een recente analyse van de prospectieve, op bevolkingsonderzoek gebaseerde Rotterdam Studie bleek dat verlenging van het hartritme gecorrigeerde QT (QTc) interval het risico van plotselinge hartdood (SCD) bij volwassen patiënten met 60% verhoogde, onafhankelijk van andere bekende risicofactoren. De auteurs concluderen dat deze bevindingen suggereren dat QTc-verlenging moet worden beschouwd als een onafhankelijke voorspeller van SCD bij volwassen patiënten. Arthur J. Moss, MD (University of Rochester Medical Center, Rochester, New York), die een begeleidend redactioneel commentaar schreef, is het daarmee eens, maar hij vraagt zich af of de resultaten van invloed zullen zijn op risicobeheerstrategieën in een klinische omgeving.

Termen als “controverse” en “debat” worden vaak gebruikt bij het beschrijven van QTc-verlenging als een risicofactor voor overlijden. Het QT-interval is de maat voor de tijd tussen het begin van ventriculaire depolarisatie en het einde van ventriculaire repolarisatie. Een verlengd QT-interval wordt daarom beschouwd als een aantrekkelijke niet-invasieve risicofactor voor SCD, aangezien een vertraging in ventriculaire repolarisatie aritmieën kan uitlokken, zoals ventrikelfibrillatie en torsade de pointes. Helaas hebben de beschikbare gegevens tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waardoor het voortdurende debat over de klinische betekenis van abnormale QTc-verlenging wordt aangewakkerd. Volgens de auteurs van de studie hebben de meeste QTc-studies de totale of cardiovasculaire dood geëvalueerd, maar slechts weinigen hebben zich specifiek beziggehouden met SCD.

Europese richtlijnen gebruikt om QTc-verlenging te classificeren in 3 geslachtsspecifieke categorieën

Sabine M.J.M. Straus, MD, PhD (Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederland), en collega’s onderzochten de relatie tussen QTc-duur en de kans op SCD in een populatie van 6134 volwassenen (55 jaar en ouder; mediaan, 69,2 jaar) die werden gevolgd tussen 1990 en 1999. The authors used the most recent European regulatory guidelines to stratify baseline QTc prolongation into 3 gender-specific groups: “normal,” “borderline,” and “abnormal” (Table 1).

Table 1. Cut-off Points of QTc Prolongation Classification by Gender

A dose-response relationship between degree of QTc prolongation and degree of cardiovascular comorbidities at baseline was clearly evident; Naarmate de mate van QTc-verlenging verslechterde, nam ook de incidentie van cardiovasculaire comorbiditeiten toe.

Over een mediane follow-up periode van 6,7 jaar overleden 1407 (22,8%) deelnemers. Bij gebruik van “de meest recente definitie van SCD,” (zie voetnoot) werden 125 van deze sterfgevallen geïdentificeerd als SCD (incidentie ongeveer 3 per 1000 persoonsjaren). De auteurs merkten op dat deelnemers die stierven aan SCD een significant langer gemiddeld QTc-interval hadden in vergelijking met deelnemers die stierven aan andere oorzaken (respectievelijk 441,9 ms versus 431,3 ms; P < .000).

Risico op SCD 8-voudig verhoogd bij patiënten van 55-68 jaar

Na correctie voor andere risicofactoren was het risico op SCD meer dan 2-voudig hoger bij deelnemers met een abnormale QTc in vergelijking met die in de normale groep. Het risico was groter bij mannen dan bij vrouwen en was het meest uitgesproken bij deelnemers jonger dan 68 jaar. Most notably, patients 55-68 years in the abnormal QTc group faced an 8-fold increase in the risk of SCD (Table 2).

Table 2.Risk of SCD: Borderline and Abnormal QTc Intervals*

*Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, roken, cholesterol/HDL-ratio, body mass index, hypertensie, diabetes, myocardinfarct, hartfalen, en hartslag. Normale QTc gebruikt als referentiewaarde.
†Borderline QTc: man 431-450 ms; vrouw 451-470 ms; abnormale QTc: man ≥ 451 ms; vrouw ≥ 471 ms
CI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio

Straus en collega’s melden dat “de toename van het risico op plotselinge hartdood overeenkwam met een toerekenbaar risico proportie van 0.6, wat betekent dat in onze studie 60% van alle gevallen van plotselinge hartdood werden geassocieerd met een abnormaal verlengd QTc-interval.”

Het verhoogde risico op SCD dat bij jongere patiënten werd vastgesteld “kan gedeeltelijk worden verklaard door uitputting van vatbare patiënten op oudere leeftijd,” schrijven de auteurs. Zij merken op dat, hoewel het aantal SCD’s dat kan worden toegeschreven aan abnormale QTc-verlenging groter is bij de jongere patiënten in hun studie, “het absolute risico van plotselinge hartdood echter toeneemt met de leeftijd.” De huidige studie was beperkt tot patiënten van ≥ 55 jaar, en de auteurs waarschuwen dat verdere studie nodig is voordat hun bevindingen kunnen worden toegepast op andere leeftijdsgroepen.

Is het debat voorbij?

De tegenstrijdige bevindingen van andere gepubliceerde studies erkennende, stellen Straus en collega’s dat hun studie wordt versterkt door de omvang, de lange follow-up periode, en het gebruik van Europese richtlijnen om QTc verlenging in 3 geslachtsspecifieke categorieën in te delen. Bovendien merken zij op dat 70% van hun studiepopulatie 2 ECG’s onderging, terwijl “in alle studies QTc-verlenging gebaseerd was op één baseline ECG en gerelateerd was aan uitkomsten die gewoonlijk vele jaren later optraden” — zoals de Framingham-studie. De Framingham-studie, die over een periode van 30 jaar werd uitgevoerd, suggereerde dat QTc-verlenging geen voorspeller was van totale sterfte of plotseling overlijden.

In zijn hoofdartikel concentreerde Dr. Moss zich op de “details” en suggereerde dat “belangrijke ontwerpverschillen” tussen de Rotterdam- en Framingham-studies “een groot deel van de afwijkende resultaten kunnen verklaren.” Dr. Moss wees op het feit dat de Framingham deelnemers jonger waren op het moment van inschrijving (leeftijd 30-65 jaar) en dat bijgevolg de meerderheid van de basislijn ECG’s werden opgenomen bij patiënten “waarschijnlijk vóór de ontwikkeling van subklinische hartziekte.” Daarentegen “werd in het Rotterdamse onderzoek de eerste van twee basislijn ECG’s opgenomen toen de proefpersonen op 55-jarige leeftijd aan het onderzoek deelnamen, een leeftijd waarop subklinische hartziekte waarschijnlijk bij veel van de proefpersonen aanwezig is”. Hij beweert dat “het mogelijk is dat de lengte van het QTc-interval slechts een marker is voor de ernst van de onderliggende subklinische hartziekte… en dat het risico verband houdt met het latente onderliggende hartprobleem”. Maar de “eenvoudigste verklaring” voor de mechanismen die in verband staan met de waargenomen risicocorrelatie is volgens hem dat “QTc-verlenging, wat de oorzaak ook is, pro-aritmisch is, en dat alleen dit al bijdraagt aan een verhoogde kans op aritmische SCD.”

Volgens Dr. Moss hebben Straus en collega’s “een enigszins controversieel gebied opgehelderd.” Hij is van mening dat het “dosis-respons effect” dat werd waargenomen door gebruik te maken van de 3 geslachtsspecifieke categorieën om de mate van QTc-verlenging in de Rotterdamse studie te classificeren “aanzienlijke kracht en betekenis toevoegt aan het verband tussen QTc-verlenging en het risico van SCD bij oudere volwassenen.” De vraag die overblijft, zo verklaarde hij, “is of deze goed opgezette risico-stratificatiestudie kan worden vertaald in effectieve managementstrategieën om SCD te verminderen en de overleving te verbeteren bij personen met verlengde ventriculaire repolarisatie.”

1. Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Verlengd QTc-interval en risico op plotselinge hartdood in een populatie van oudere volwassenen. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.

2. Moss AJ. QTc-verlenging en plotselinge hartdood. Het verband zit in de details. J Am Coll Cardiol. 2006;47:368-369.