Plasticitatea creierului și comportamentul

Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, și Terry Robinson

Centrul canadian pentru neuroștiințe comportamentale, Universitatea din Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada (B.K., RG.), andDepartment of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)

Abstract

Deși creierul a fost văzut cândva ca un organ mai degrabă static, acum este clar că organizarea circuitelor cerebrale se schimbă în mod constant în funcție de experiență. Aceste schimbări sunt denumite plasticitate cerebrală și sunt asociate cu schimbări funcționale care includfenomene precum memoria, dependența și recuperarea funcțiilor. Cercetările recente au arătat că plasticitatea creierului și comportamentul pot fi influențate de o multitudine de factori, inclusiv experiența pre și postnatală, medicamentele, hormonii, maturizarea, îmbătrânirea, dieta, bolile și stresul. Înțelegerea modului în care acești factori influențează organizarea și funcționarea creierului este importantă nu numai pentru înțelegerea comportamentului normal și anormal, ci și pentru conceperea tratamentelor pentru tulburările comportamentale și psihologice, de la dependență la accident vascular cerebral.

Cuvintele cheie

dependență; recuperare; experiență;plasticitatea creierului

Una dintre cele mai intrigante întrebări din domeniul neuroștiințelor comportamentale se referă la modul în care sistemul nervos își poate modifica organizarea și, în cele din urmă, funcția de-a lungul vieții unui individ, o proprietate care este adesea denumită plasticitate. Capacitatea de schimbare este o caracteristică fundamentală a sistemelor nervoase și poate fi observată chiar și la cele mai simple organisme, cum ar fi micul vierme C. elegans, al cărui sistem nervos are doar 302 celule. Atunci când sistemul nervos se schimbă, există adesea o schimbare corelată a comportamentului sau a funcției psihologice. Această schimbare comportamentală este cunoscută sub nume precum învățare, memorie, dependență, maturizare și recuperare. Astfel, de exemplu, atunci când oamenii învață noi abilități motorii, cum ar fi cântatul la un instrument muzical, există schimbări plastice în structura celulelor din sistemul nervos care stau la baza abilităților motorii. Dacă schimbările plastice sunt cumva împiedicate să se producă, învățarea motrică nu are loc. Deși psihologii au presupus că sistemul nervos este deosebit de sensibil la experiențe în timpul dezvoltării, abia recent au început să aprecieze potențialul schimbărilor plastice din creierul adult. Înțelegerea plasticității creierului prezintă în mod evident un interes considerabil, atât pentru că oferă o fereastră pentru înțelegerea dezvoltării creierului și a comportamentului, cât și pentru că permite o înțelegere a cauzelor comportamentului normal și anormal.

NATURA PLASTICITĂȚII CREIERULUI

Ipoteza care stă la baza studiilor privind plasticitatea creierului și a comportamentului este că, dacă se schimbă comportamentul, trebuie să existe o anumită schimbare în organizarea sau în proprietățile circuitelor neuronale care produc acel comportament. Invers, dacă rețelele neuronale sunt schimbate de experiență, trebuie să existe o anumită schimbare corespunzătoare în funcțiile mediate de aceste rețele. Pentru cercetătorul interesat să înțeleagă factorii care pot schimba circuitele cerebrale și, în cele din urmă, comportamentul, o provocare majoră este de a găsi și de a cuantifica schimbările. În principiu, schimbările plastice în circuitele neuronale sunt susceptibile de a reflecta fie modificări ale circuitelor existente, fie generarea de noi circuite. Dar cum pot cercetătorii să măsoaremodificările din circuitele neuronale? Deoarece rețelele neuronale sunt compuse din neuroni individuali, fiecare dintre aceștia conectându-se cu un subansamblu de alți neuroni pentru a forma rețele interconectate, locul logic în care trebuie căutate modificările plastice este la joncțiunile dintre neuroni, adică la sinapse. Cu toate acestea, este o sarcină descurajantă să se determine dacă s-au adăugat sau s-au pierdut sinapse într-o anumită regiune, având în vedere că creierul uman are aproximativ 100 de miliarde de neuroni și fiecare neuron face în medie câteva mii de sinapse. În mod evident, nu este practic să se scaneze creierul în căutarea sinapselor alterate, astfel încât un mic subset trebuie identificat și examinat în detaliu. Dar ce sinapse ar trebui studiate? Având în vedere că neurologii au o idee destul de bună despre ce regiuni ale creierului sunt implicate în anumite comportamente, ei își pot restrânge căutarea la zonele probabile, dar rămân totuși cu un sistem extrem de complex de examinat. Există, totuși, o procedură care ușurează munca.

La sfârșitul anilor 1800, Camillo Golgi a inventat o tehnică de colorare a unui subset aleatoriu de neuroni (1-5%), astfel încât să poată fi vizualizate corpurile celulare și arborii dendritici ai celulelor individuale (Fig. 1). Dendritele unei celule funcționează ca un suport pentru sinapse, la fel cum ramurile copacilor oferă o locație pentru ca frunzele să crească și să fie expuse la lumina soarelui. Utilitatea tehnicii lui Golgi poate fi înțeleasă urmărind această metaforă arboricolă. Există o serie de modalități prin care se poate estima câte frunze are un copac fără a număra fiecare frunză. Astfel, se poate măsura lungimea totală a ramurilor copacului, precum și densitatea frunzelor de pe o ramură reprezentativă. Apoi, prin simpla înmulțire a lungimii ramurii cu densitatea frunzelor, se poate estima numărul total de frunze. Un procedeu similar este utilizat pentru a estima numărul de sinapse. Aproximativ 95% din sinapsele unei celule se află pe dendritele sale (ramurile neuronului). Mai mult, există o relație aproximativ liniară între spațiul disponibil pentru sinapse (suprafața dendritică) și numărul de sinapse, astfel încât cercetătorii pot presupune că creșterile sau scăderile suprafeței dendritice reflectă schimbări în organizarea sinaptică.

FACTORI CARE AFECTEAZĂ PLASTICITATEA CEREBRALĂ

Cu ajutorul procedurilor de colorareGolgi, diverși cercetători au arătat că adăpostirea animalelor în medii complexe față de medii simple produce diferențe extinse în ceea ce privește numărul de sinapse din anumite regiuni ale creierului. În general, astfel de experimente arată că anumite experiențe înfrumusețează circuitele, în timp ce absența acestor experiențe nu reușește să facă acest lucru (de exemplu, Greenough & Chang, 1989). Până de curând,impactul acestor experimente neuropsihologice a fost surprinzător de limitat, în parte pentru că tratamentele de mediu au fost percepute ca fiind extreme și, prin urmare, nu caracteristice evenimentelor experimentate de creierul normal. Cu toate acestea, a devenit clar nu numai că organizarea sinaptică este schimbată de experiență, dar și că domeniul de aplicare a factorilor care pot face acest lucru este mult mai extins decât anticipase cineva. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Experiența timpurie

Se presupune în general că experiențele de la începutul vieții au efecte diferite asupra comportamentului decât experiențele similare mai târziu în viață. Motivul pentru această diferențănu este însă înțeles. Pentru a investiga această întrebare, am plasat animalele în medii incomplexe, fie ca tineri, fie la vârsta adultă, fie în senectute (Kolb,Gibb, & Gorny, 2003). Ne așteptam să existe diferențe cantitative în ceea ce privește efectele experienței asupra organizării sinaptice,dar, spre surprinderea noastră, am constatat și diferențe calitative. Astfel, la fel ca mulți cercetători dinaintea noastră, am constatat că lungimea dendritelor și densitatea sinapselor au fost crescute la neuronii din regiunile corticale motorii și senzoriale la animalele adulte și bătrâne adăpostite într-un mediu complex (în raport cu o cușcă standard de laborator). În schimb, animalele plasate în același mediu ca și cele tinere au prezentat o creștere a lungimii dendritelor, dar o scădere a densității sinapselor. Cu alte cuvinte, aceeași manipulare a mediului a avut efecte calitativdiferite asupra organizării circuitelor neuronale la tineri decât la adulți.

Pentru a urmări această constatare, am administrat ulterior animalelor nou-născute 45 de minute de stimulare tactilă zilnică cu o pensulă mică (15 minute de trei ori pe zi) în primele 3 săptămâni de viață. Studiile noastre comportamentale au arătat că această experiență timpurie aparent benignă a îmbunătățit abilitățile motorii și cognitive la vârsta adultă. Studiile anatomice au arătat, în plus, că la aceste animale a existat o scădere a densității spinării, dar nicio modificare a lungimii dendritice în neuronii corticali; încă un alt model de modificare neuronală dependentă de experiență. (Studiile paralele au arătat și alte modificări, inclusiv modificări neurochimice, dar acestea nu fac obiectul discuției de față). Înarmați cu aceste constatări, ne-am întrebat apoi dacă experiența prenatală ar putea, de asemenea, să schimbe structura creierului câteva luni mai târziu, la vârsta adultă. Într-adevăr, așa este. De exemplu, descendenții unui șobolan adăpostit într-un mediu complex în timpul termenului de sarcină au un spațiu sinaptic crescut pe neuronii din cortexul cerebral la vârsta adultă. Deși nu știm în ce mod experiențele prenatale modifică creierul, pare probabil că un anumit răspuns chimic al mamei, fie el hormonal sau de altă natură, poate traversa bariera placentară și modifica semnalele genetice din creierul în curs de dezvoltare.

Studiile care arată că experiențele pot afecta în mod unic creierul în curs de dezvoltare ne-au determinat să ne întrebăm dacă creierul rănit al sugarului ar putea fi reparat prin tratamente de mediu. Nu am fost surprinși să constatăm că experiența post leziune, cum ar fi mângâierea tactilă, ar putea modifica atât plasticitatea creierului, cât și comportamentul, deoarece ajunsesem să credem că astfel de experiențe sunt modulatori puternici ai dezvoltării creierului (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Ceea ce a fost surprinzător, însă, a fost faptul că experiența prenatală, cum ar fi găzduirea mamei însărcinate într-un mediu complex, ar putea afecta modul în care creierul răspunde la o leziune pe care nu o va primi decât după naștere. Cu alte cuvinte, experiența prenatală a modificat răspunsul creierului la leziuni mai târziu în viață. Acest tip de studiu are implicații profunde pentru tratamentele preventive ale copiilor cu risc pentru o varietate de tulburări neurologice.

Droguri psihoactive

Mulți oameni care iau droguri stimulante precum nicotina, amfetamina sau cocaina o fac pentru efectele lor psihoactive puternice. Consecințele comportamentale pe termen lung ale abuzului de astfel de droguri psihoactive sunt acum bine documentate, dar se știe mult mai puțin despre modul în care expunerea repetată la aceste droguri alterează sistemul nervos. O demonstrație experimentală a unei forme foarte persistente de plasticitate dependentă de experiența drogurilor este cunoscută sub numele de sensibilizare comportamentală. De exemplu, dacă unui șobolan i se administrează o doză mică de amfetamină, acesta va prezenta inițial o mică creștere a activității motorii (de exemplu, locomoție, cocoșare). Cu toate acestea, atunci când șobolanului i se administrează aceeași doză în ocazii ulterioare, creșterea activității motorii crește sau se sensibilizează, iar animalul poate rămâne sensibilizat timp de săptămâni, luni sau chiar ani, chiar dacă tratamentul medicamentos este întrerupt.

Se crede că modificările comportamentale care apar ca o consecință a experienței anterioare și care pot persista luni sau ani de zile, ca și amintirile, se datorează schimbărilor în modelele de organizare sinaptică. Paralelele dintre sensibilizarea indusă de droguri și memorie ne-au determinat să ne întrebăm dacă neuronii animalelor sensibilizate la drogurile de abuz prezintă modificări de lungă durată similare cu cele asociate cu memoria (de exemplu, Robinson & Kolb, 1999). O comparație a efectelor tratamentelor cu amfetamină și cu soluție salină asupra structurii neuronilor dintr-o regiune a creierului cunoscută sub numele de nucleul accumbens, care mediază efectele de activare psihomotorie ale amfetaminei, a arătat că neuronii din creierele tratate cu amfetamină aveau un material dendritic mai mare, precum și spini mai dens organizați . Cu toate acestea, aceste modificări plastice nu au fost găsite în tot creierul, ci mai degrabă au fost localizate în regiuni precum cortexul prefrontal și nucleul accumbens, despre care se crede că joacă un rol în proprietățile recompensatoare ale acestor medicamente. Studiile ulterioare au arătat că aceste modificări induse de droguri sunt constatate nu numai atunci când animalelor li se administrează injecții de către un experimentator, ci și atunci când animalele sunt antrenate să se autoadministreze droguri, ceea ce ne determină să speculăm că modificări similare în organizarea sinaptică se regăsesc la dependenții umani de droguri.

Alți factori

Toți factorii prezentați în tabelul 1 au efecte care sunt similare din punct de vedere conceptual cu cele două exemple pe care tocmai le-am discutat. De exemplu, leziunile cerebrale perturbăorganizarea sinaptică a creierului, iar atunci când există o îmbunătățire funcțională după leziune, există o reorganizare corelată a circuitelor neuronale (de exemplu, Kolb, 1995). Dar nu toți factorii acționează în același mod la nivelul creierului. De exemplu, estrogenul stimulează formarea de sinapse în unele structuri, dar reduce numărul de sinapse în alte structuri (de exemplu, Kolb, Forgie, Gibb,Gorny, & Rowntree, 1998), un model de schimbare care poate fi observat, de asemenea, cuanumite medicamente psihoactive, cum ar fi morfina. În concluzie, se pare acum că aproape orice manipulare care produce o schimbare durabilă în comportament lasă o amprentă anatomică în creier.

CONCLUZII ȘI PROBLEME

Există mai multe concluzii care pot fi trase din studiile noastre. În primul rând, experiența modifică creierul și o face într-o manieră legată de vârstă. În al doilea rând, atât experiența pre și postnatală are astfel de efecte, iar aceste efecte sunt de lungă durată și potinfluența nu numai structura creierului, ci și comportamentul adultului. În al treilea rând, experiențe aparent similare pot modifica circuitele neuronale în moduri diferite, deși fiecare dintre aceste modificări se manifestă prin schimbări comportamentale. În al patrulea rând, o varietate de afecțiuni comportamentale, de la dependență la tulburări neurologice și psihiatrice, sunt corelate cu modificări localizate în circuitele neuronale. În cele din urmă, terapiile care au ca scop modificarea comportamentului, cum ar fi tratamentul pentru dependență, accident vascular cerebral sau schizofrenie, sunt susceptibile de a fi mai eficiente dacă sunt capabile să reorganizeze și mai mult circuitele cerebrale relevante. În plus, studiile privind structura neuronală oferă o metodă simplă de depistare a tratamentelor care ar putea fi eficiente în tratarea unor tulburări precum demența. Într-adevăr, studiile noastre arată că noua generație de medicamente antiartritice (cunoscute sub numele de inhibitori COX-2), care acționează pentru a reduce inflamația, pot inversa pierderea sinaptică legată de vârstă și, prin urmare, ar trebui să fie luate în considerare ca tratamente utile pentru pierderea cognitivă legată de vârstă.

Deși acum se cunosc multe despre plasticitatea creierului și comportament, rămân multe probleme teoretice. Să știm că o mare varietate de experiențe și agenți pot modifica organizarea sinaptică și comportamentul este important, dar conduce la o nouă întrebare: Cum se întâmplă acest lucru? Nu este ușor de răspuns la această întrebare și este cert că există mai mult de un răspuns. Oferim un singur exemplu pentru a ilustra.

Factorii neurotrofici sunt o clasă de substanțe chimice despre care se știe că afecteazăorganizarea sinaptică. Un exemplu este factorul de creștere a fibroblastului-2 (FGF-2). Producția de FGF-2 este crescută de diverse experiențe, cum ar fi locuința complexă și mângâierea tactilă, precum și de medicamente cum ar fi amfetamina. Astfel, este posibil ca experiența să stimuleze producția de FGF-2 și aceasta, la rândul său, să crească producția de sinapse. Dar, din nou, întrebarea este cum. O ipoteză este că FGF-2 modifică cumva modul în care diferite gene sunt exprimate de neuroni specificiși acest lucru, la rândul său, afectează modul în care sinapsele sunt generate sau pierdute. Cu alte cuvinte, factorii care modifică comportamentul, inclusiv experiența, pot face acest lucru prin modificarea expresiei genelor, un rezultat care face ca discuțiile tradiționale de genă versus mediu să fie lipsite de sens.

Alte probleme se învârt în jurul limitelor și permanenței schimbărilor plastice. La urma urmei,oamenii întâlnesc și învață zilnic informații noi. Există o limită la cât de mult se pot schimba celulele? Pare puțin probabil ca celulele să poată continua să se măreascăși să adauge sinapse la nesfârșit, dar ce controlează acest lucru? Am văzut în studiile noastre despre schimbările dependente de experiență la sugari, tineri și adulți că experiența adaugă și elimină sinapse, dar care sunt regulile care guvernează momentul în care poate apărea una sau alta? Această întrebare duce la o alta, și anume dacă modificările plastice ca răspuns la diferite experiențe ar putea interacționa. De exemplu, expunerea la un drog, cum ar fi nicotina, afectează modul în care creierul se modifică la învățarea unei abilități motorii, cum ar fi cântatul la pian? Luați în considerare, de asemenea, problema permanenței modificărilor plastice. Dacă o persoană se oprește din fumat, cât timp persistă modificările plastice induse de nicotină și dacă acestea afectează modificările ulterioare?

O problemă suplimentară înconjoară rolul schimbărilor plastice în comportamentul dezordonat.Astfel, deși majoritatea studiilor de plasticitate implică faptul că remodelarea circuitelor neuronale este un lucru bun, este rezonabil să ne întrebăm dacă schimbările plastice ar putea fi, de asemenea, la baza comportamentului patologic. Se știe mai puțin despre această posibilitate, dar ea pare probabilă. De exemplu, dependenții de droguri prezintă adesea deficiențe cognitive și pare rezonabil să se propună că cel puțin unele dintre aceste deficiențe ar putea apărea din cauza unor circuite anormale, în special în lobul frontal.

În concluzie, structura creierului se schimbă în mod constant ca răspuns la o gamă neașteptat de largă de factori experiențiali. Înțelegerea modului în care creierul se schimbă și a regulilor care guvernează aceste schimbări este importantă nu numai pentruînțelegerea comportamentului normal și anormal, dar și pentru conceperea tratamentelor pentru tulburările comportamentale și psihologice care variază de la dependență până la accident vascular cerebral.

Lectură recomandată

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Brain plasticity andbehavior. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (în curs de publicare). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Către o teorie a neuroplasticității. New York: Taylor andFrancis.

Recunoștințe–Această cercetare a fost susținută de un grant al Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil pentru B.K. și de un grant al National Institute on Drug Abuse pentru T.R..

Note

1. Adresați corespondența lui BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Canada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticitatea structurii și modelului sinapselor în cortexul cerebral. În A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Plasticitatea creierului și comportamentul. mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S., &. (1998). Vârsta, experiența și creierul în schimbare. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Modificări în themorfologia dendritelor și a spinilor dendritici în nucleul accumbens și cortexul prefrontal în urma tratamentului repetat cu amfetamină sau cocaină. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.

.