QTc-förlängning och risk för plötslig hjärtdöd:

3 februari 2006 — En färsk analys av den prospektiva, befolkningsbaserade Rotterdamstudien visade att en förlängning av det hjärtfrekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) ökade risken för plötslig hjärtdöd (SCD) hos vuxna patienter med 60 %, oberoende av andra kända riskfaktorer. Författarna drar slutsatsen att dessa resultat tyder på att QTc-förlängning bör betraktas som en oberoende prediktor för SCD hos vuxna patienter. Arthur J. Moss, MD (University of Rochester Medical Center, Rochester, New York), som skrev en medföljande ledare, håller med, men han ifrågasätter om resultaten kommer att påverka riskhanteringsstrategier i en klinisk miljö.

Termer som ”kontrovers” och ”debatt” används ofta när man beskriver QTc-förlängning som en riskfaktor för död. QT-intervallet är måttet på tiden mellan början av ventrikulär depolarisering och slutförandet av ventrikulär repolarisering. Ett förlängt QT-intervall anses därför vara en attraktiv icke-invasiv riskfaktor för SCD eftersom en fördröjning av den ventrikulära repolariseringen kan framkalla arytmier, t.ex. ventrikelflimmer och torsade de pointes. Tyvärr har tillgängliga data gett motstridiga resultat, vilket ger bränsle åt den pågående debatten om den kliniska betydelsen av onormal QTc-förlängning. Enligt författarna till studien har majoriteten av QTc-studierna utvärderat total eller kardiovaskulär död, men få har specifikt behandlat SCD.

Europeiska riktlinjer används för att klassificera QTc-förlängning i tre könsspecifika kategorier

Sabine M.J.M. Straus, MD, PhD (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nederländerna) och kollegor studerade förhållandet mellan QTc-varaktighet och sannolikheten för SCD i en population av 6134 vuxna (55 år och äldre; median, 69,2 år) som följdes mellan 1990 och 1999. The authors used the most recent European regulatory guidelines to stratify baseline QTc prolongation into 3 gender-specific groups: ”normal,” ”borderline,” and ”abnormal” (Table 1).

Table 1. Cut-off Points of QTc Prolongation Classification by Gender

A dose-response relationship between degree of QTc prolongation and degree of cardiovascular comorbidities at baseline was clearly evident; När graden av QTc-förlängning försämrades ökade också förekomsten av kardiovaskulära komporbiditeter.

Under en medianuppföljningsperiod på 6,7 år dog 1407 (22,8 %) deltagare. Med hjälp av ”den senaste definitionen av SCD” (se fotnot) identifierades 125 av dessa dödsfall som SCD (incidens cirka 3 per 1 000 personår). Författarna noterade att deltagare som dog av SCD hade ett betydligt längre genomsnittligt QTc-intervall jämfört med deltagare som dog av andra orsaker (441,9 ms respektive 431,3 ms; P < .000).

Risken för SCD ökade 8-faldigt hos patienter i åldrarna 55-68 år

Efter justering för andra riskfaktorer var risken för SCD mer än 2-faldigt högre hos deltagare med onormalt QTc jämfört med dem i den normala gruppen. Risken var större hos män än hos kvinnor och var mest uttalad bland deltagare yngre än 68 år. Most notably, patients 55-68 years in the abnormal QTc group faced an 8-fold increase in the risk of SCD (Table 2).

Table 2.Risk of SCD: Borderline and Abnormal QTc Intervals*

*Justerat för ålder, kön, rökning, kolesterol/HDL-förhållande, kroppsmasseindex, högt blodtryck, diabetes, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och hjärtfrekvens. Normal QTc användes som referensvärde.
†Borderline QTc: män 431-450 ms; kvinnor 451-470 ms; onormal QTc: män ≥ 451 ms; kvinnor ≥ 471 ms
CI = konfidensintervall; HR = hazardkvot

Straus och kollegor rapporterar att ”ökningen av risken för plötslig hjärtdöd motsvarade en tillskrivningsbar riskandel på 0.6, vilket innebär att i vår studie var 60 % av alla fall av plötslig hjärtdöd förknippade med ett onormalt förlängt QTc-intervall.”

Den ökade risken för SCD som noterades hos yngre patienter ”kan delvis förklaras av en utarmning av mottagliga patienter vid högre ålder”, skriver författarna. De konstaterar att även om antalet SCD som kan hänföras till onormal QTc-förlängning är större hos de yngre patienterna i deras studie, ”ökar dock den absoluta risken för plötslig hjärtdöd med åldern”. Den aktuella studien var begränsad till patienter i åldern ≥ 55 år, och författarna varnar för att ytterligare studier behövs innan deras resultat kan tillämpas på andra åldersgrupper.

Är debatten över?

Med erkännande av de motstridiga resultaten från andra publicerade studier hävdar Straus och kollegor att deras studie stärks av dess storlek, den långa uppföljningsperioden och användningen av europeiska riktlinjer för att kategorisera QTc-förlängning i tre könsspecifika kategorier. Dessutom noterar de att 70 % av deras studiepopulation genomgick två EKG, medan ”i alla studier var QTc-förlängningen baserad på ett baslinje-EKG och relaterad till resultat som vanligtvis inträffade många år senare” – såsom Framingham-studien. Framingham-studien, som genomfördes under en 30-årsperiod, visade att QTc-förlängning inte var en prediktor för total dödlighet eller plötslig död.

I sin ledare fokuserade dr Moss på ”detaljerna” och föreslog att ”viktiga designskillnader” mellan Rotterdam- och Framingham-studierna ”kan förklara en stor del av de avvikande resultaten”. Dr Moss pekade på det faktum att Framingham-deltagarna var yngre vid tidpunkten för inskrivningen (30-65 år) och att majoriteten av baslinje-EKG:erna därför registrerades hos patienter ”troligen före utvecklingen av subklinisk hjärtsjukdom”. I Rotterdamstudien däremot ”registrerades det första av två baslinje-EKG:n när personerna deltog i studien vid 55 års ålder, en ålder då subklinisk hjärtsjukdom sannolikt finns hos många av personerna”. Han hävdar att ”det är möjligt att QTc-intervallets längd bara är en markör för svårighetsgraden av underliggande subklinisk hjärtsjukdom … och att risken är relaterad till det latenta underliggande hjärtproblemet”. Men den ”enklaste förklaringen” när det gäller de mekanismer som är förknippade med det observerade risksambandet, uppgav han, är att ”QTc-förlängning, oavsett orsak, är proarytmisk, och detta bidrar i sig självt till en ökad sannolikhet för arytmisk SCD.”

Enligt Dr. Moss har Straus och kollegor ”klargjort ett något kontroversiellt område”. Han anser att den ”dos-responseffekt” som observerades genom att använda de 3 könsspecifika kategorierna för att klassificera graden av QTc-förlängning i Rotterdam-studien ”ger avsevärd styrka och betydelse åt sambandet mellan QTc-förlängning och risken för SCD hos äldre vuxna”. En återstående fråga, konstaterade han, ”är om denna välgjorda riskstratifieringsstudie kan omsättas i effektiva hanteringsstrategier för att minska SCD och förbättra överlevnaden hos personer med förlängd ventrikulär repolarisering.”

1. Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Förlängt QTc-intervall och risk för plötslig hjärtdöd i en population av äldre vuxna. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.

2. Moss AJ. QTc-förlängning och plötslig hjärtdöd. Sambandet ligger i detaljerna. J Am Coll Cardiol. 2006;47:368-369.