Varför tillsätts karbidopa till levodopa (dvs. L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) för behandling av Parkinsons sjukdom?

admin

Patienter med Parkinsons sjukdom är kända för att ha en brist på dopamin i hjärnan.1 I synnerhet börjar de dopaminerga neuronerna i substantianigra att degenerera där de minskar mängden dopamin som överförs till corpus striatum. Denna minskning av produktionen och frisättningen av dopamin i striatum leder till en övergripande nettohämning av thalamus och kommunikation till hjärnbarken för korrekt modulering av motoriska rörelser. När cirka 80 % av de dopaminerga neuronerna i substantia nigra är uttömda börjar symptomen på Parkinsons sjukdom att visa sig.2

Symtomen på Parkinsons sjukdom är oftast bradykinesi (långsamma frivilliga motoriska rörelser), rigiditet (ökat motstånd mot passiva rörelser) och viljemässig tremor.3 För att korrigera eller minimera dessa komplikationer måste patienterna öka produktionen och/eller frisättningen av dopamin i hjärnan. Tyvärr är perifer dopaminadministrering inte effektiv eftersom dopamin inte kan passera blod-hjärnbarriären.4 Däremot kan föregångaren till dopamin, levodopa (L-Dopa; 3,4-dihydroxifenyl-L-alanin), passera blod-hjärnbarriären och omvandlas till dopamin för att användas för att kontrollera dessa symtom.5 Levodopa är en av de första linemedicinerna för många patienter som lider av Parkinsons sjukdom, men det förskrivs oftast i en formulering som kombinerar det med karbidopa, som i sig självt inte har någon terapeutisk nytta. Kombinationsprodukten av levodopa och karbidopa marknadsförs som Sinemet och/eller Sinemet CR.4 m karbidopa inte har någon terapeutisk effekt i sig självt, varför ges det då tillsammans med levodopa (L-Dopa)?
Efter oral administrering genomgår levodopa en betydande metabolism av enzymet aminosyradekarboxylas (eller dopa-dekarboxylas) i mag-tarmkanalen och blodkärlen för att bilda dopamin (se figur 1).4,6 Levodopa kan också metaboliseras av katekol-O-metyltransferas (COMT) för att bildaminaktiva metaboliter.7,8 Den föredömliga omvandlingen av levodopa till dopamin i periferin minskar den mängd levodopa som passerar in i hjärnan (dopamin kan inte tränga igenom blod-hjärnbarriären) där den terapeutiska nyttan behövs och bidrar i hög grad till läkemedelsrelaterade biverkningar, i synnerhet gastrointestinala biverkningar (GI-biverkningar).4 Faktum är att upp till 80 % av patienterna får kliniskt relevant illamående och kräkningar som kan leda till anorexi.4 För att minska förekomsten av denna bieffekt och förbättra motoriska symtom måste den perifera omvandlingen av levodop till dopamin hämmas. Det är här som karbidopas huvudsakliga terapeutiska nytta ligger. Karbidopa är en hämmare av aminosyradekarboxylas (dopadekarboxylas), vilket är det enzym som finns i både det perifera och centrala vävnaden.9,10 Karbidopa hämmar endast den perifera omvandlingen av levodopa.9,10 Det hämmar inte dekarboxylasenzymet i hjärnan eftersom det inte passerar blod-hjärnbarriären.4 Detta är viktigt eftersom hämning av både centralt och perifert aminosyradekarboxylas skulle hindra levodopa från att omvandlas till dopamin.

Därmed förbättrar samadministrering av karbidopa med levodopa inte bara dopaminproduktionen i hjärnan, utan minskar också avsevärt förekomsten av illamående och kräkningar jämfört med om levodopa administreras ensamt. Faktum är att förekomsten av GI-biverkningar minskar till mindre än 10 %.4,10 Detta förbättrar följsamheten och tolerabiliteten samt livskvaliteten.

  1. Shastry BS. Parkinsons sjukdom: etiologi, patogenes och framtida genterapi. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Parkinson’s Disease Foundation. Att förstå Parkinsons sjukdom. Tillgänglig den 19 maj 2009 på: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Farmakologisk behandling av parkinsonism & andra rörelsestörningar. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. Effekten av karbidopa på farmakokinetiken hos intravenöst administrerad levodopa: verkningsmekanismen vid behandling av parkinsonism. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Syntes av några nya potenta och selektiva katekol-O-metyltransferashämmare. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Introduktion till autonom farmakologi. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylashämmare. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) bipacksedel. Merck & Co., Inc. West Point, PA. Juni 1999.