Waarom wordt carbidopa toegevoegd aan levodopa (d.w.z. L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) voor de behandeling van de ziekte van Parkinson?

admin

Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben zoals bekend een tekort aan dopamine in de hersenen.1 Met name de dopaminerge neuronen in de substantianigra beginnen te degenereren, waardoor de hoeveelheid dopamine die naar het corpus striatum wordt doorgegeven, afneemt. Deze afname van de dopamineproductie en -afgifte in het striatum leidt tot een algehele netto remming van de thalamus en de communicatie met de cerebrale cortex voor de juiste modulatie van motorische bewegingen. Wanneer ongeveer 80% van deze dopaminerge neuronen in de substantia nigra zijn uitgeput, beginnen de verschijnselen van de ziekte van Parkinson zich te manifesteren.2

De verschijnselen van de ziekte van Parkinson zijn meestal bradykinesie (langzame motorische bewegingen), rigiditeit (verhoogde weerstand tegen passieve bewegingen) en tremor in rust.3 Om deze complicaties te corrigeren of te minimaliseren, moeten patiënten de dopamineproductie en/of -afgifte in de hersenen verhogen. Helaas is toediening van perifere dopamine niet effectief, omdat dopamine de bloed-hersenbarrière niet kan passeren.4 De voorloper van dopamine, levodopa (L-Dopa; 3,4-dihydroxyfenyl-L-alanine), kan echter de bloed-hersenbarrière passeren en omgezet worden in dopamine voor gebruik bij het bestrijden van deze symptomen.5 Levodopa is een van de eerste lijnmedicijnen voor veel patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson, maar wordt meestal voorgeschreven in een formulering waarin het wordt gecombineerd met carbidopa, dat op zichzelf geen therapeutisch nut heeft. Het combinatieproduct van levodopa- en carbidopa wordt op de markt gebracht als Sinemet en/of Sinemet CR.4
Als carbidopa zelf geen therapeutisch effect heeft, waarom wordt het dan samen met levodopa (L-Dopa) toegediend?
Na orale toediening ondergaat levodopa een belangrijk metabolisme door het enzym aminozuurdecarboxylase (of dopadecarboxylase) in het maag-darmkanaal en de bloedvaten om dopamine te vormen (zie figuur 1).4,6 Levodopa kan ook worden gemetaboliseerd door catechol-O-methyltransferase (COMT) totminactieve metabolieten.7,8 De preferentiële omzetting van levodopa in dopamine in de periferie vermindert de hoeveelheid levodopa die in de hersenen terechtkomt (dopamine kan de bloed-hersenbarrière niet passeren), waar het therapeutisch voordeel nodig is, en draagt aanzienlijk bij tot de geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, met name de gastro-intestinale (GI) bijwerkingen.4 Tot 80% van de patiënten krijgt te maken met klinisch relevante misselijkheid en braken, wat kan leiden tot anorexia.4 Om het optreden van deze bijwerking te verminderen en de motorische symptomen te verbeteren, moet de perifere omzetting van levodopato dopamine worden geremd. Dit is waar het belangrijkste therapeutische voordeel van carbidopa ligt. Carbidopa is een remmer van aminozuurdecarboxylase (dopadecarboxylase), het enzym dat zowel in perifeer als in centraal weefsel aanwezig is.9,10 Carbidopa remt alleen de perifere omzetting van levodopa.9,10 Het remt niet het decarboxylase enzym in de hersenen, omdat het de bloed-hersenbarrière niet passeert.4 Dit is belangrijk omdat remming van zowel centrale als perifere aminozuurdecarboxylase zou voorkomen dat levodopa wordt omgezet in dopamine.

Daarom verbetert de gelijktijdige toediening van carbidopa met levodopa niet alleen de dopamineproductie in de hersenen, maar vermindert ook aanzienlijk de incidentie van misselijkheid en braken in vergelijking met levodopa die alleen wordt toegediend. De incidentie van GI-bijwerkingen neemt zelfs af tot minder dan 10%.4,10 Dit verbetert de therapietrouw en verdraagbaarheid, evenals de kwaliteit van leven.

  1. Shastry BS. Ziekte van Parkinson: etiologie, pathogenese en toekomstige gentherapie. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Stichting voor de ziekte van Parkinson. Inzicht in de ziekte van Parkinson. Op 19 mei 2009 geraadpleegd op: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurologie 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Farmacologisch beheer van parkinsonisme & andere bewegingsstoornissen. In: Basis & Klinische farmacologie. Katzung BG ed. 9e editie. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. The effect of carbidopa on thepharmacokinetics of intravenously administered levodopa: the mechanismof action in the treatment of parkinsonism. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Synthesis of some novel potent and selectivecatechol-O-methyltransferase inhibitors. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Inleiding tot de autonome farmacologie. In: Basis & Klinische farmacologie. Katzung BG ed. 9e editie. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylase inhibitors. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) productbijsluiter. Merck & Co., Inc. West Point, PA. Juni 1999.