Proč se k levodopě (tj. L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) při léčbě Parkinsonovy nemoci přidává karbidopa?

admin

U pacientůs Parkinsonovou nemocí je známo, že mají nedostatek dopaminu v mozku.1 Zejména dopaminergní neurony uvnitř substantianigra začínají degenerovat, kde snižují množství dopaminupřenášeného do corpus striatum. Toto snížení produkce a uvolňování dopaminu ve striatu vede k celkové čisté inhibici thalamu a komunikaci s mozkovou kůrou pro správnou modulaci motorických pohybů. Když je přibližně 80 % těchto dopaminergních neuronů v substantia nigra vyčerpáno, začnou se projevovat příznaky Parkinsonovy nemoci.2

Mezi příznaky Parkinsonovy nemoci nejčastěji patří bradykineze (pomalévolní motorické pohyby), rigidita (zvýšená odolnost vůči pasivním pohybům)a klidový třes.3 Aby se tyto komplikace upravily nebo minimalizovaly, budou pacienti potřebovat zvýšit produkci a/nebo uvolňování dopaminu v mozku. Periferní podávání dopaminu bohužel není účinné, protože dopamin nemůže projít přes hematoencefalickou bariéru.4 Předchůdce dopaminu, levodopa (L-Dopa; 3,4-dihydroxyfenyl-L-alanin), však může překonat hematoencefalickou bariéru a být přeměněn na dopamin, který se používá k potlačení těchto příznaků.5 Levodopa je jedním z prvních léků pro mnoho pacientů trpících Parkinsonovou chorobou, přesto je nejčastěji předepisována v přípravku, který ji kombinuje s karbidopou, která sama o sobě nemá žádný terapeutický přínos. Kombinovaný přípravek levodopy a karbidopy se prodává pod názvem Sinemet a/nebo Sinemet CR.4
Pokud karbidopa sama o sobě nemá žádný terapeutický účinek, proč se tedy podává spolu s levodopou (L-Dopa)?
Po perorálním podání podléhá levodopa významnému metabolismu enzymem, dekarboxylázou aminokyselin (nebo dopa-dekarboxylázou) v gastrointestinálním traktu a krevních cévách za vzniku dopaminu (viz obrázek 1).4,6 Levodopa může být také metabolizována katechol-O-methyltransferázou (COMT) za vznikuminaktivních metabolitů.7,8 Přednostní přeměna levodopy na dopamin v periferii sníží množství levodopy, které projde do mozku (dopamin nemůže proniknout hematoencefalickou bariérou), kde je potřebný jeho terapeutický přínos, a významně přispívá k nežádoucím účinkům souvisejícím s lékem, zejména k nežádoucím účinkům gastrointestinálním (GI).4 Ve skutečnosti se až u 80 % pacientů vyskytne klinicky relevantní nevolnost a zvracení, které mohou vést až k anorexii.4 Aby se snížil výskyt těchto vedlejších účinků a zlepšily se motorické příznaky, je třeba inhibovat periferní přeměnu levodopinu na dopamin. V tom spočívá hlavní terapeutický přínos karbidopy. Karbidopa je inhibitorem dekarboxylázy aminokyselin (dopadekarboxylázy), což je enzym přítomný v periferní i centrálnítkáni.9,10 Karbidopa inhibuje pouze periferní přeměnulevodopy.9,10 Neinhibuje enzym dekarboxylázu v mozku, protože neprochází přes hematoencefalickou bariéru.4 To je důležité, protože inhibice centrální i periferní dekarboxylázy aminokyselin by zabránila přeměně levodopy na dopamin.

Proto současné podávání karbidopy s levodopou nejen zlepšuje produkci dopaminu v mozku, ale také významně snižuje výskyt nevolnosti a zvracení ve srovnání s podáváním samotné levodopy. Ve skutečnosti se výskyt GI nežádoucích účinků snižuje na méně než 10 %.4,10 Tozlepšuje adherenci a toleranci i kvalitu života.

  1. Shastry BS. Parkinsonova nemoc: etiologie, patogeneze a budoucí genová terapie. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Nadace pro Parkinsonovu chorobu. Understanding Parkinson’s. Dostupné 19. května 2009 na adrese: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: Treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Farmakologická léčba parkinsonismu & dalších pohybových poruch. In: Sborník příspěvků k problematice farmakoterapie: Sborník příspěvků k problematice Parkinsonova syndromu: Základy & klinické farmakologie. Katzung BG ed. 9. vydání. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. Vliv karbidopy nafarmakokinetiku intravenózně podávané levodopy: mechanismus účinku při léčbě parkinsonismu. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Synthesis of some novel potent and selectiveecatechol-O-methyltransferase inhibitors. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Úvod do autonomní farmakologie. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9. vydání. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylase inhibitors. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Příbalová informace k přípravku Levodopa/karbidopa (Sinemet CR). Merck & Co, Inc. West Point, PA. Červen 1999.