Miért adnak karbidopát a levodopához (azaz L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) a Parkinson-kór kezelésére?

admin

A Parkinson-kóros betegeknél ismert a dopaminhiány az agyban.1 Különösen a substantianigra dopaminerg neuronjai kezdenek degenerálódni, ahol csökken a corpus striatumba továbbított dopamin mennyisége. A striatumban a dopamin termelésének és felszabadulásának ez a csökkenése a thalamus általános nettó gátlásához és az agykéreggel való kommunikációhoz vezet a motoros mozgások megfelelő modulációja érdekében. Amikor ezeknek a dopaminerg neuronoknak körülbelül 80%-a a substantia nigrában kimerül, a Parkinson-kór tünetei elkezdenek megnyilvánulni.2

A Parkinson-kór tünetei közé tartozik leggyakrabban a bradikinézia (lassú akaratlagos motoros mozgás), a rigiditás (fokozott ellenállás a passzív mozgásokkal szemben)és a nyugalmi remegés.3 E szövődmények korrigálása vagy minimalizálása érdekében a betegeknek növelniük kell a dopamin termelését és/vagy felszabadulását az agyban. Sajnos a perifériás dopamin adagolás nem hatékony, mivel a dopamin nem képes átjutni a vér-agy gáton.4 A dopamin előanyaga, a levodopa (L-Dopa; 3,4-dihidroxifenil-L-alanin) azonban képes átjutni a vér-agy gáton, és dopaminná alakulni, hogy felhasználható legyen e tünetek szabályozására.5 5 A levodopa sok Parkinson-kórban szenvedő beteg számára az egyik első vonalbeli gyógyszer, mégis leggyakrabban olyan készítményben írják fel, amely karbidopával kombinálja, amely önmagában nem rendelkezik terápiás haszonnal. A levodopa és a karbidopa kombinált készítményét Sinemet és/vagy Sinemet CR néven forgalmazzák4.
Ha a karbidopa önmagában nem nyújt terápiás hatást, akkor miért adják együtt a levodopával (L-Dopa)?
A szájon át történő beadást követően a levodopa jelentős metabolizmuson megy keresztül az enzim, az aminosavdekarboxiláz (vagy dopa dekarboxiláz) által a gyomor-bél traktusban és az erekben dopaminná alakulva (lásd az 1. ábrát).4,6 A levodopát a katechol-O-metiltranszferáz (COMT) is metabolizálhatja, hogy inaktív metabolitokat képezzen.7,8 A levodopa preferenciális átalakulása dopaminná a periférián csökkenti az agyba jutó levodopa mennyiségét (a dopamin nem képes áthatolni a vér-agy gáton), ahol terápiás előnyére szükség van, és jelentősen hozzájárul a gyógyszerekkel kapcsolatos mellékhatásokhoz, különösen a gasztrointesztinális (GI) mellékhatásokhoz.4 Valójában a betegek akár 80%-ánál klinikailag releváns hányinger és hányás jelentkezik, ami étvágytalansághoz vezethet.4 E mellékhatás előfordulásának csökkentése és a motoros tünetek javítása érdekében a levodop dopaminná történő perifériás átalakulását gátolni kell. Ebben rejlik a karbidopa fő terápiás előnye. A karbidopa az aminosavdekarboxiláz (dopadekarboxiláz) gátlója, amely enzim mind a perifériás, mind a centrális szövetekben jelen van.9,10 A karbidopa csak a levodopa perifériás átalakulását gátolja.9,10 Az agyban lévő dekarboxiláz enzimet nem gátolja, mivel nem lépi át a vér-agy gátat.4 Ez azért fontos, mert mind a centrális, mind a perifériás aminosavdekarboxiláz gátlása megakadályozná a levodopa dopaminná történő átalakulását.

Ezért a karbidopa és a levodopa együttes adása nemcsak javítja a dopamintermelést az agyban, hanem jelentősen csökkenti a hányinger és hányás előfordulását is az egyedül adott levodopához képest. Valójában a GI mellékhatások előfordulása kevesebb mint 10%-ra csökken.4,10 Ezáltal javul az adherencia és a tolerálhatóság, valamint az életminőség.

  2. Shastry BS. Parkinson-kór: etiológia, patogenezis és jövőbeli génterápia. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  3. Parkinson-kór Alapítvány. A Parkinson-kór megértése. Hozzáférés: 2009. május 19: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  4. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: Treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  5. Aminoff MJ. A parkinsonizmus & egyéb mozgászavarok farmakológiai kezelése. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9. kiadás. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  6. Wade LA, Katzman R. Synthetic amino acids and the nature of L-DOPAtransport at the blood-brain barrier. J Neurochem 1975;25:837-42.
  7. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. A carbidopa hatása az intravénásan beadott levodopa farmakokinetikájára: a hatásmechanizmus a parkinsonizmus kezelésében. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  8. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Néhány új hatásos és szelektív katekol-O-metiltranszferáz inhibitor szintézise. J Med Chem 1989;32:841-6.
  9. Katzung BG. Bevezetés a vegetatív farmakológiába. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG szerk. 9. kiadás. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  10. Bartholini G, Pletscher A. Dekarboxiláz gátlók. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  11. Levodopa/karbidopa (Sinemet CR) készítmény betegtájékoztatója. Merck & Co., Inc. West Point, PA. June 1999.