Perché la Carbidopa viene aggiunta alla Levodopa (cioè L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) per il trattamento del morbo di Parkinson?

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I pazienti con malattia di Parkinson sono noti per avere una carenza di dopamina nel cervello.1 In particolare, i neuroni dopaminergici all’interno del substantianigra iniziano a degenerare dove diminuiscono la quantità di dopamina trasmessa al corpo striato. Questa diminuzione della produzione e del rilascio di dopamina nello striato porta a un’inibizione complessiva netta del talamo e della comunicazione alla corteccia cerebrale per una corretta modulazione dei movimenti motori. Quando circa l’80% di questi neuroni dopaminergici all’interno della substantia nigra sono esauriti, i sintomi della malattia di Parkinson iniziano a manifestarsi.2

I sintomi della malattia di Parkinson includono più comunemente la bradicinesia (movimenti motori volontari lenti), la rigidità (maggiore resistenza ai movimenti passivi) e il tremore a riposo.3 Per correggere o minimizzare queste complicazioni, i pazienti dovranno aumentare la produzione e/o il rilascio di dopamina nel cervello. Sfortunatamente, la somministrazione periferica di dopamina non è efficace perché la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica.4 Tuttavia, il precursore della dopamina, la levodopa (L-Dopa; 3,4-diidrossifenil-L-alanina), può attraversare la barriera emato-encefalica ed essere convertita in dopamina per essere utilizzata per controllare questi sintomi.5 La levodopa è uno dei primi farmaci di base per molti pazienti che soffrono del morbo di Parkinson, ma è più comunemente prescritta in una formulazione che la combina con la carbidopa, che di per sé non ha alcun beneficio terapeutico. Il prodotto combinato di levodopa e carbidopa è commercializzato come Sinemet e/o Sinemet CR.4
Se la carbidopa non ha alcun effetto terapeutico, perché allora viene somministrata insieme alla levodopa (L-Dopa)?
Dopo la somministrazione orale, la levodopa subisce un significativo metabolismo da parte dell’enzima decarbossilasi degli aminoacidi (o dopa decarbossilasi) nel tratto gastrointestinale e nei vasi sanguigni per formare dopamina (vedi figura 1).4,6 La levodopa può anche essere metabolizzata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) per formare metaboliti attivi.7,8 La conversione preferenziale della levodopa in dopamina nella periferia diminuisce la quantità di levodopa che passa nel cervello (la dopamina non può penetrare la barriera emato-encefalica) dove è necessario il suo beneficio terapeutico e contribuisce significativamente agli effetti collaterali del farmaco, in particolare a quelli gastrointestinali (GI).4 Infatti, fino all’80% dei pazienti sperimenteranno nausea e vomito clinicamente rilevanti, che possono portare all’anoressia.4 Per diminuire il verificarsi di questo effetto collaterale e migliorare i sintomi motori, la conversione periferica di levodopato dopamina deve essere inibita. È qui che si trova il principale vantaggio terapeutico della carbidopa. Carbidopa è un inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi (dopadecarbossilasi), che è l’enzima presente sia nel tessuto periferico che in quello centrale.9,10 Carbidopa inibisce solo la conversione periferica dilevodopa.9,10 Non inibisce l’enzima decarbossilasi nel cervello perché non attraversa la barriera ematoencefalica.4 Questo è importante perché l’inibizione della decarbossilasi degli aminoacidi sia centrale che periferica impedirebbe alla levodopa di essere convertita in dopamina.

Quindi, la co-somministrazione di carbidopa con levodopa non solo migliora la produzione di dopamina nel cervello, ma riduce anche significativamente l’incidenza di nausea e vomito rispetto alla sola somministrazione di levodopa. Infatti, l’incidenza degli effetti collaterali GI diminuisce a meno del 10%.4,10 Questo migliora l’aderenza e la tollerabilità, nonché la qualità della vita.

  1. Shastry BS. Malattia di Parkinson: eziologia, patogenesi e futura terapia genica. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Fondazione Malattia di Parkinson. Capire il Parkinson. Acceduto il 19 maggio 2009 a: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Gestione farmacologica del parkinsonismo & altri disturbi del movimento. In: Basic & Farmacologia clinica. Katzung BG ed. 9a edizione. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
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  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. L’effetto della carbidopa sulla farmacocinetica della levodopa somministrata per via endovenosa: il meccanismo d’azione nel trattamento del parkinsonismo. Ann Neurol 1985;18:537.43.
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  8. Katzung BG. Introduzione alla farmacologia autonoma. In: Basic & Farmacologia clinica. Katzung BG ed. 9a edizione. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Inibitori della decarbossilasi. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Foglio illustrativo del prodotto Levodopa/carbidopa (Sinemet CR). Merck & Co. West Point, PA. Giugno 1999.