Dlaczego karbidopa jest dodawana do lewodopy (tj. L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) w leczeniu choroby Parkinsona?

admin

Pacjenci z chorobą Parkinsona są znani z niedoboru dopaminy w mózgu.1 W szczególności, neurony dopaminergiczne w obrębie substantianigra zaczynają ulegać degeneracji, gdzie zmniejszają ilość dopaminy przekazywanej do corpus striatum. Ten spadek produkcji i uwalniania dopaminy w striatum prowadzi do ogólnego zahamowania netto wzgórza i komunikacji do kory mózgowej w celu właściwej modulacji ruchów motorycznych. Kiedy około 80% neuronów dopaminergicznych w obrębie istoty czarnej jest wyczerpanych, objawy choroby Parkinsona zaczynają się manifestować.2

Objawy choroby Parkinsona najczęściej obejmują bradykinezję (powolne ruchy mimowolne), sztywność (zwiększony opór przy wykonywaniu ruchów biernych) i drżenie spoczynkowe.3 W celu skorygowania lub zminimalizowania tych powikłań pacjenci muszą zwiększyć produkcję i/lub uwalnianie dopaminy w mózgu. Niestety, obwodowe podawanie dopaminy nie jest skuteczne, ponieważ dopamina nie może przekroczyć bariery krew-mózg.4 Jednak prekursor dopaminy, lewodopa (L-Dopa; 3,4-dihydroksyfenylo-L-alanina), może przekroczyć barierę krew-mózg i zostać przekształcona w dopaminę, która może być wykorzystana do kontrolowania tych objawów.5 Lewodopa jest jednym z pierwszych leków stosowanych u wielu pacjentów z chorobą Parkinsona, jednak najczęściej przepisuje się ją w postaci preparatu łączącego ją z karbidopą, która sama w sobie nie przynosi korzyści terapeutycznych. Preparat łączący lewodopę i karbidopę jest sprzedawany pod nazwą Sinemet i/lub Sinemet CR.4
Jeśli karbidopa sama w sobie nie ma działania terapeutycznego, dlaczego jest podawana razem z lewodopą (L-Dopa)?o podaniu doustnym lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzym, dekarboksylazę aminokwasów (lub dekarboksylazę dopa) w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych do postaci dopaminy (patrz rycina 1).4,6 Lewodopa może być również metabolizowana przez katechol-O-metylotransferazę (COMT) do postaci nieaktywnych metabolitów.7,8 Preferencyjne przekształcanie lewodopy wdopaminę na obwodzie zmniejsza ilość lewodopy, która przenika do mózgu (dopamina nie może przeniknąć przez barierę krew-mózg), gdzie potrzebna jest korzyść terapeutyczna, i przyczynia się w znacznym stopniu do wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem, w szczególności działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (GI).4 W rzeczywistości do 80% pacjentów doświadcza klinicznie istotnych nudności i wymiotów, które mogą prowadzić do anoreksji.4 Aby zmniejszyć występowanie tego działania niepożądanego i poprawić objawy motoryczne, należy zahamować obwodową konwersję lewodopy do dopaminy. W tym właśnie tkwi główna korzyść terapeutyczna karbidopy. Karbidopa jest inhibitorem dekarboksylazy aminokwasowej (dopadekarboksylazy), która jest enzymem obecnym zarówno w tkankach obwodowych, jak i centralnych.9,10 Karbidopa hamuje jedynie obwodową konwersję lewodopy.9,10 Nie hamuje enzymu dekarboksylazy w mózgu, ponieważ nie przekracza bariery krew-mózg.4 Jest to istotne, ponieważ zahamowanie zarówno ośrodkowej, jak i obwodowej dekarboksylazy aminokwasowej uniemożliwiłoby przekształcenie lewodopy w dopaminę.

W związku z tym jednoczesne podawanie karbidopy z lewodopą nie tylko poprawia wytwarzanie dopaminy w mózgu, ale również znacząco zmniejsza częstość występowania nudności i wymiotów w porównaniu z podawaniem samej lewodopy. W rzeczywistości, częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zmniejsza się do mniej niż 10%.4,10 Poprawia to adherencję i tolerancję, jak również jakość życia.

  1. Shastry BS. Parkinson’s disease: etiology, pathogenesis and future gene therapy. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  2. Parkinson’s Disease Foundation. Understanding Parkinson’s. Dostęp 19 maja 2009 r. na: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  3. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983-95.
  4. Aminoff MJ. Pharmacologic management of Parkinsonism & other movement disorders. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  5. Wade LA, Katzman R. Syntetyczne aminokwasy i natura L-DOPAtransport w barierze krew-mózg. J Neurochem 1975;25:837-42.
  6. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. The effect of carbidopa on thepharmacokinetics of intravenously administered levodopa: the mechanismof action in the treatment of parkinsonism. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  7. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A et al. Synteza niektórych nowych silnych i selektywnych inhibitorów katechol-O-metylotransferazy. J Med Chem 1989;32:841-6.
  8. Katzung BG. Wprowadzenie do farmakologii autonomicznej. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. 9th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  9. Bartholini G, Pletscher A. Decarboxylase inhibitors. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  10. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) ulotka dołączona do opakowania produktu. Merck & Co., Inc. West Point, PA. June 1999.

.