QTc Prolongation and Risk of Sudden Cardiac Death: Is the Debate Over?

3 lutego 2006 — Najnowsza analiza prospektywnego, populacyjnego badania Rotterdam Study wykazała, że wydłużenie skorygowanego względem częstości akcji serca odstępu QT (QTc) zwiększa ryzyko nagłego zgonu sercowego (SCD) u dorosłych pacjentów o 60%, niezależnie od innych znanych czynników ryzyka. Wyniki te, konkludują autorzy, sugerują, że wydłużenie QTc powinno być uważane za niezależny predyktor SCD u dorosłych pacjentów. Arthur J. Moss, MD (University of Rochester Medical Center, Rochester, New York), który napisał artykuł towarzyszący, zgadza się z tym stwierdzeniem, ale ma wątpliwości, czy uzyskane wyniki wpłyną na strategie zarządzania ryzykiem w warunkach klinicznych.

Terminy takie jak „kontrowersje” i „debata” są często używane przy opisywaniu wydłużenia odstępu QTc jako czynnika ryzyka zgonu. Odstęp QT jest miarą czasu między początkiem depolaryzacji komór a zakończeniem repolaryzacji komór. Wydłużenie odstępu QT jest zatem uważane za atrakcyjny nieinwazyjny czynnik ryzyka SCD, ponieważ opóźnienie repolaryzacji komór może prowokować arytmie, takie jak migotanie komór i torsade de pointes. Niestety, dostępne dane dostarczają sprzecznych wyników, co podsyca trwającą dyskusję na temat klinicznego znaczenia nieprawidłowego wydłużenia odstępu QTc. Według autorów badania, większość badań dotyczących QTc oceniała zgon całkowity lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale niewiele z nich dotyczyło konkretnie SCD.

European Guidelines Used To Classify QTc Prolongation in 3 Gender-Specific Categories

Sabine M.J.M. Straus, MD, PhD (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Holandia) i współpracownicy badali związek między czasem trwania QTc a prawdopodobieństwem SCD w populacji 6134 dorosłych (w wieku 55 lat i starszych; mediana, 69,2 roku), którzy byli obserwowani w latach 1990-1999. The authors used the most recent European regulatory guidelines to stratify baseline QTc prolongation into 3 gender-specific groups: „normal,” „borderline,” and „abnormal” (Table 1).

Table 1. Cut-off Points of QTc Prolongation Classification by Gender

A dose-response relationship between degree of QTc prolongation and degree of cardiovascular comorbidities at baseline was clearly evident; W miarę pogarszania się stopnia wydłużenia QTc, zwiększała się również częstość występowania chorób współistniejących układu sercowo-naczyniowego.

Przez medianę okresu obserwacji wynoszącą 6,7 roku zmarło 1407 (22,8%) uczestników. Stosując „najnowszą definicję SCD” (patrz przypis), 125 z tych zgonów zidentyfikowano jako SCD (częstość występowania około 3 na 1000 osobo-lat). Autorzy zauważyli, że uczestnicy, którzy zmarli z powodu SCD, mieli istotnie dłuższy średni odstęp QTc w porównaniu z uczestnikami, którzy zmarli z innych przyczyn (odpowiednio 441,9 ms vs 431,3 ms; P < .000).

Ryzyko SCD zwiększone 8-krotnie u pacjentów w wieku 55-68 lat

Po dostosowaniu do innych czynników ryzyka ryzyko SCD było ponad 2-krotnie większe u uczestników z nieprawidłowym odstępem QTc w porównaniu z uczestnikami z grupy normalnej. Ryzyko to było większe u mężczyzn niż u kobiet i było najbardziej wyraźne wśród uczestników w wieku poniżej 68 lat. Most notably, patients 55-68 years in the abnormal QTc group faced an 8-fold increase in the risk of SCD (Table 2).

Table 2.Risk of SCD: Borderline and Abnormal QTc Intervals*

*Korygowane z uwzględnieniem wieku, płci, palenia tytoniu, stosunku cholesterolu do HDL, wskaźnika masy ciała, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, zawału serca, niewydolności serca i częstości akcji serca. Prawidłowy QTc użyty jako wartość referencyjna.
†Borderline QTc: mężczyźni 431-450 ms; kobiety 451-470 ms; nieprawidłowe QTc: mężczyźni ≥ 451 ms; kobiety ≥ 471 ms
CI = przedział ufności; HR = współczynnik zagrożenia

Straus i współpracownicy podają, że „wzrost ryzyka nagłej śmierci sercowej odpowiadał proporcji ryzyka przypisanego 0.6, co oznacza, że w naszym badaniu 60% wszystkich przypadków nagłego zgonu sercowego było związanych z nieprawidłowo wydłużonym odstępem QTc.”

Zwiększone ryzyko SCD odnotowane u młodszych pacjentów „może być częściowo wyjaśnione przez wyczerpanie podatnych pacjentów w starszym wieku”, piszą autorzy. Zauważają oni, że chociaż liczba SCD przypisywanych nieprawidłowemu wydłużeniu QTc jest większa u młodszych pacjentów w ich badaniu, „bezwzględne ryzyko nagłego zgonu sercowego wzrasta jednak z wiekiem.” Obecne badanie było ograniczone do pacjentów w wieku ≥ 55 lat, a autorzy zastrzegają, że konieczne są dalsze badania, zanim ich wnioski będzie można odnieść do innych grup wiekowych.

Czy debata się skończyła?

Przyznając, że wyniki innych opublikowanych badań są sprzeczne, Straus i współpracownicy twierdzą, że ich badanie jest silniejsze dzięki swojej wielkości, długoterminowemu okresowi obserwacji i zastosowaniu europejskich wytycznych dotyczących podziału wydłużenia odstępu QTc na 3 kategorie zależne od płci. Ponadto zauważają, że u 70% badanej przez nich populacji wykonano 2 EKG, podczas gdy „we wszystkich badaniach wydłużenie QTc było oparte na jednym wyjściowym EKG i odnosiło się do wyników, które zwykle występowały wiele lat później” – jak np. w badaniu Framingham. Przeprowadzone w okresie 30 lat badanie Framingham sugerowało, że wydłużenie QTc nie było predyktorem całkowitej śmiertelności lub nagłego zgonu.

W swoim artykule redakcyjnym dr Moss skupił się na „szczegółach” i zasugerował, że „istotna różnica w projekcie” między badaniami Rotterdam i Framingham „może wyjaśniać znaczną część rozbieżnych wyników”. Dr Moss zwrócił uwagę na fakt, że uczestnicy badania Framingham byli młodsi w momencie rejestracji (wiek 30-65 lat), a zatem większość podstawowych EKG została zarejestrowana u pacjentów „prawdopodobnie przed rozwojem subklinicznej choroby serca.” Natomiast „w badaniu rotterdamskim pierwsze z dwóch podstawowych badań EKG zarejestrowano, gdy uczestnicy badania zostali włączeni do badania w wieku 55 lat, czyli w wieku, w którym u wielu uczestników prawdopodobnie występowała subkliniczna choroba serca.” Twierdzi on, że „jest możliwe, że długość odstępu QTc jest tylko markerem ciężkości subklinicznej choroby serca … i że ryzyko jest związane z ukrytym problemem kardiologicznym”. Jednak „najprostszym wyjaśnieniem” co do mechanizmów związanych z obserwowanym związkiem ryzyka, jak stwierdził, jest to, że „wydłużenie QTc, niezależnie od przyczyny, jest proarytmiczne i samo to przyczynia się do zwiększonego prawdopodobieństwa arytmicznego SCD.”

Według dr Mossa, Straus i współpracownicy „wyjaśnili nieco kontrowersyjny obszar.” Uważa on, że „efekt dawka-odpowiedź” zaobserwowany przy użyciu 3 kategorii zależnych od płci do klasyfikacji stopnia wydłużenia QTc w badaniu rotterdamskim „dodaje znaczną siłę i znaczenie do związku wydłużenia QTc i ryzyka SCD u starszych dorosłych.” Pozostaje pytanie, „czy to dobrze opracowane studium stratyfikacji ryzyka można przełożyć na skuteczne strategie postępowania w celu zmniejszenia SCD i poprawy przeżywalności u osób z wydłużoną repolaryzacją komór.”

1. Straus SM, Kors JA, De Bruin ML, et al. Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am Coll Cardiol. 2006;47:362-367.

2. Moss AJ. Wydłużenie QTc a nagła śmierć sercowa. The association is in the detail. J Am Coll Cardiol. 2006;47:368-369.