De ce se adaugă Carbidopa la Levodopa (de exemplu, L-Dopa; Sinemet; Sinemet CR) pentru tratamentul bolii Parkinson?

admin

Pacienții cu boala Parkinson sunt cunoscuți ca având o deficiență de dopamină în creier.1 În special, neuronii dopaminergici din cadrul substanțeiigrame încep să degenereze, unde scad cantitatea de dopaminetransmisă către corpul striatum. Această scădere a producției și eliberării de dopamină în striatum duce la o inhibiție netă globală a talamusului și a comunicării cu cortexul cerebral pentru o modulație adecvată a mișcărilor motorii. Atunci când aproximativ 80% din acești neuroni dopaminergici din substanța neagră sunt epuizați, simptomele bolii Parkinson vor începe să se manifeste.2

Simptomele bolii Parkinson includ cel mai frecvent bradikinezia (mișcări motorii voluntare lente), rigiditatea (rezistență crescută la mișcările pasive) și tremorul de repaus.3 Pentru a corecta sau a minimiza aceste complicații, pacienții vor trebui să crească producția și/sau eliberarea de dopamină în creier. Din păcate, administrarea periferică de dopamină nu este eficientă deoarece dopamina nu poate traversa bariera hemato-encefalică.4 Cu toate acestea, precursorul dopaminei, levodopa (L-Dopa; 3,4-dihidroxifenil-L-alanină), poate traversa bariera hemato-encefalică și poate fi transformată în dopamină pentru a fi utilizată în controlul acestor simptome.5 Levodopa este unul dintre primele medicamente de primă linie pentru mulți pacienți care suferă de boala Parkinson, însă este cel mai frecvent prescrisă într-o formulă care o combină cu carbidopa, care prin ea însăși nu are niciun beneficiu terapeutic. Produsul combinat de levodopași carbidopa este comercializat sub denumirea de Sinemet și/sau Sinemet CR.4
Dacă carbidopa nu oferă niciun efect terapeutic în sine, atunci de ce este administrată împreună cu levodopa (L-Dopa)?
După administrarea orală, levodopa suferă o metabolizare semnificativă de către enzima, aminoacid decarboxilază (sau dopa decarboxilază) în tractul gastrointestinal și în vasele de sânge pentru a forma dopamină (vezi figura 1).4,6 Levodopa poate fi, de asemenea, metabolizată de către catecol-O-metiltransferaza (COMT) pentru a forma metaboliți inactivi.7,8 Conversia preferențială a levodopa în dopamină la periferie va scădea cantitatea de levodopa care trece în creier (dopamina nu poate penetra bariera hematoencefalică) acolo unde este nevoie de beneficiul său terapeutic și contribuie semnificativ la efectele secundare legate de medicament, în special la efectele secundare gastrointestinale (GI).4 De fapt, până la 80% dintre pacienți vor prezenta greață și vărsături relevante din punct de vedere clinic, ceea ce poate duce la anorexie.4 Pentru a diminua apariția acestui efect secundar și pentru a îmbunătăți simptomele motorii, trebuie inhibată conversia periferică a levodopatului în dopamină. Acesta este locul în care se află principalul beneficiu terapeutic al carbidopei. Carbidopa este un inhibitor al aminoacidului decarboxilază (dopadecarboxilază), care este enzima prezentă atât în țesutul periferic, cât și în cel central.9,10 Carbidopa inhibă doar conversia periferică a levodopa.9,10 Ea nu inhibă enzima decarboxilază din creier, deoarece nu traversează bariera hematoencefalică.4 Acest lucru este important deoarece inhibarea decarboxilazei aminoacizilor atât la nivel central, cât și periferic, ar împiedica transformarea levodopei în dopamină.

Prin urmare, administrarea concomitentă de carbidopa cu levodopa nu numai că îmbunătățește producția de dopamină în creier, dar reduce semnificativ și incidența grețurilor și vărsăturilor în comparație cu levodopa administrată singură. De fapt,incidența efectelor secundare GI scade la mai puțin de 10%.4,10 Acest lucruîmbunătățește aderența și tolerabilitatea, precum și calitatea vieții.

  2. Shastry BS. Boala Parkinson: etiologie, patogeneză și viitoarea terapie genică. Neurosci Res 2001;41:5-12.
  3. Parkinson’s Disease Foundation. Înțelegerea bolii Parkinson. Accesat la data de 19 mai 2009 la: http://www.pdf.org/en/understanding_pd
  4. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment ofParkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (anevidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee ofthe American Academy of Neurology. Neurologie 2006;66:983-95.
  5. Aminoff MJ. Managementul farmacologic al parkinsonismului & alte tulburări de mișcare. În: În: A: Basic & Farmacologie clinică. Katzung BG ed. ed. a 9-a. Ediția a 9-a. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;447-449.
  6. Wade LA, Katzman R. Aminoacizi sintetici și natura transportului L-DOPA la bariera hemato-encefalică. J Neurochem 1975;25:837-42.
  7. Nutt JG, Woodward WR, Anderson JL. Efectul carbidopa asupra farmacocineticii levodopa administrată intravenos: mecanismul de acțiune în tratamentul parkinsonismului. Ann Neurol 1985;18:537.43.
  8. Backstrom R, HonkanenE, Pippuri A și colab. Sinteza unor noi inhibitori puternici și selectivi ai catecol-O-metiltransferazei. J Med Chem 1989;32:841-6.
  9. Katzung BG. Introducere în farmacologia autonomă. In: Basic & Clinical Pharmacology. Katzung BG ed. ed. a 9-a. Ediția a 9-a. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, NY. 2004;75-83.
  10. Bartholini G, Pletscher A. Inhibitori de decarboxilază. Pharmacol Ther . 1975;1:407-21.
  11. Levodopa/carbidopa (Sinemet CR) prospectul produsului. Merck & Co., Inc. West Point, PA. Iunie 1999.

.