El 5 de junio de 1981, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos publicaron un informe en el que se describía una rara infección pulmonar conocida como neumonía por Pneumocystis carinii en cinco hombres homosexuales de Los Ángeles. La revisión de los casos por parte de los expertos sugirió que la enfermedad probablemente se adquirió por contacto sexual y que parecía estar asociada a una disfunción inmunitaria causada por la exposición a algún factor que predisponía a los individuos afectados a la infección oportunista. Al mes siguiente, los CDC publicaron un informe en el que se describía un brote de casos de un raro cáncer llamado sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales de Nueva York y San Francisco. El informe señalaba que en muchos casos los cánceres iban acompañados de infecciones oportunistas, como la neumonía por P. carinii. Los investigadores determinaron posteriormente que las infecciones y los cánceres eran manifestaciones de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Initially, some researchers referred to the syndrome as gay-related immune deficiency (GRID), since it appeared to be limited to homosexuals. En los medios de comunicación la enfermedad se denominaba comúnmente la «plaga gay». Pero la enfermedad también se había detectado en usuarios de drogas intravenosas, que se infectaban principalmente al compartir agujas hipodérmicas contaminadas. También se había observado en mujeres con parejas sexuales masculinas. Como resultado, se introdujo el término síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA, para describir la enfermedad; los CDC publicaron su primer informe utilizando el término en 1982.
Para 1984 los investigadores que trabajaban en África habían proporcionado pruebas claras de la transmisión heterosexual del agente causal, el VIH. El virus había sido aislado el año anterior por un equipo de investigadores franceses dirigidos por el virólogo Luc Montagnier. Montagnier y sus colegas identificaron el virus como un nuevo tipo de retrovirus humano y sospecharon que era la causa del sida. Pero se necesitaba una caracterización más detallada para confirmar la conexión, así que Montagnier envió muestras al virólogo estadounidense Robert C. Gallo, que había contribuido al descubrimiento del primer retrovirus humano conocido (el virus linfotrópico T humano) varios años antes. Gallo ayudó a establecer que el VIH causaba el sida y contribuyó al posterior desarrollo de un análisis de sangre para su detección. Montagnier llamó inicialmente al nuevo agente infeccioso virus asociado a la linfadenopatía (LAV), pero en 1986 el Comité Internacional de Taxonomía de Virus lo rebautizó como VIH. Montagnier y la viróloga francesa Françoise Barré-Sinoussi fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2008 por su descubrimiento del VIH; a pesar del papel de Gallo en la confirmación del VIH como causa del SIDA, Montagnier y sus colegas fueron los primeros en aislar el virus.
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