Wie man einen Patienten behandelt, dessen INR-Wert zu hoch ist

Orale Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin-Natrium) werden im Vereinigten Königreich für etwa 500.000 Patienten gleichzeitig verschrieben1. Sie werden für verschiedene Indikationen eingesetzt, unter anderem zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern, nach einem mechanischen Herzklappenersatz oder nach einer tiefen Venenthrombose (DVT). Sie werden auch zur Behandlung aktueller Thrombosen oder Lungenembolien eingesetzt.

Die angemessene Steuerung der Warfarintherapie erfordert die Überwachung des internationalen normalisierten Quotienten (INR) der Patienten. Während Apotheker die INRs ihrer Patienten häufig überwachen, sind es in der Regel Ärzte, die sich um Patienten kümmern, die übermäßig antikoaguliert sind. Dennoch kann es vorkommen, dass Apotheker Patienten zur Behandlung überweisen müssen, um eine Überantikoagulation rückgängig zu machen, so dass ein klares Verständnis des Umgangs mit solchen Patienten unerlässlich ist. Es hilft auch, die anschließende Versorgung von Patienten zu verstehen, die sich einer Warfarin-Umkehrbehandlung unterzogen haben.

Die Verwendung von Warfarin ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Die genaue Inzidenz von Blutungen aufgrund einer übermäßigen Antikoagulation ist schwer zu messen, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass Blutungen bei der Behandlung in verschiedenen klinischen Einrichtungen unterschiedlich eingestuft werden. Studien legen nahe, dass fast 1 % der Blutungen tödlich verlaufen2. Orale Antikoagulanzien gelten daher als erhebliches potenzielles Risiko für die Patientensicherheit.

Behandlungsmöglichkeiten

Die übermäßige Einnahme von Vitamin K kann zu einer Warfarin-Resistenz führen, wenn die Antikoagulation wieder aufgenommen wird, was den Patienten einem erhöhten Thromboserisiko aussetzt. Vor der Verabreichung von Vitamin K muss das Potenzial für eine Warfarin-Resistenz gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden, das je nach der Indikation des Patienten für die Antikoagulation bestimmt wird.

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die übermäßig antikoaguliert sind, sind:

• Dosierungsverzicht;
• Orales Phytomenadion (Vitamin K1);
• Intravenöses Phytomenadion;
• Frisches gefrorenes Plasma (FFP);
• Prothrombinkomplexkonzentrate (PCC).

Welche Option zum Einsatz kommt, hängt vor allem von der Schwere der Blutung oder dem Blutungsrisiko des Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung ab. Die Ärzte berücksichtigen auch, wie schnell und in welchem Umfang die Antikoagulation rückgängig gemacht werden muss. Wenn eine Warfarin-Umkehrtherapie erforderlich ist, kann dies zum Anlass genommen werden, um zu überprüfen, ob die Warfarin-Behandlung für den Patienten noch notwendig ist.

Empfehlungen für den Umgang mit Patienten, die übermäßig antikoaguliert wurden, sind in der „British National Formulary“ enthalten. Es gibt auch lokale Leitlinien, wie die für Krankenhäuser in Nordengland, auf die sich dieser Artikel stützt.

Asymptomatische Patienten

Wenn Patienten asymptomatisch sind (d.h. nicht bluten), wird ihr INR-Wert verwendet, um die Notwendigkeit einer Behandlung zu bestimmen. Unabhängig von der Behandlung ist es wichtig, die Häufigkeit der INR-Kontrollen zu erhöhen, bis der INR-Wert wieder im gewünschten Bereich liegt.

Eine INR-Messung alle 24 Stunden ist in der Regel ausreichend, es sei denn, es kommt zu einer klinischen Verschlechterung.

INR 4,5-7,9

Asymptomatische Patienten mit einem INR-Wert, der nur geringfügig über dem therapeutischen Höchstwert liegt, können oft einfach durch Weglassen der üblichen Warfarin-Dosis und Erhöhung der Häufigkeit der INR-Kontrollen behandelt werden. Der INR-Wert wird sich über mehrere Tage hinweg verringern. Falls erforderlich, sollte Warfarin wieder aufgenommen werden, wenn der INR-Wert unter 5,0 fällt. Die Berücksichtigung individueller klinischer Parameter (z. B. Sturzrisiko, Blutdruck, Begleiterkrankungen) und die angeborene Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Warfarin sind wichtig für die Entscheidung, wann die Behandlung wieder aufgenommen werden sollte.

Zu den Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko gehören3:

• Diejenigen, die über 70 Jahre alt sind;
• Diejenigen, die Bluthochdruck, Diabetes oder Nierenversagen haben;
• Diejenigen, die schon einmal einen Herzinfarkt, einen Schlaganfall oder eine gastrointestinale Blutung erlitten haben.

Bei diesen Patienten sollte mg Phytomenadion oral verabreicht werden (und die Warfarindosis weggelassen werden). In den meisten Fällen wird ein IV-Präparat (z. B. Konakion MM) oral verabreicht. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit und die Zeit, die eine orale Phytomenadion-Dosis benötigt, um den INR-Wert eines Patienten zu senken, sehr unterschiedlich sind4.

INR-Wert über 8,0

Alsymptomatische Patienten mit einem INR-Wert über 8,0 sollten ihre Warfarin-Dosis weglassen und 1 mg Phytomenadion oral erhalten.

Wenn der INR-Wert weit über 8,0 liegt (über 10,0 bei einem Patienten ohne Risikofaktoren für Stürze oder Blutungen) oder der Patient älter und sturzgefährdet ist, kann eine intravenöse Gabe von 1-2 mg Phytomenadion in Betracht gezogen werden.

Blutende Patienten

Blutungen können auch dann auftreten, wenn der INR-Wert im vorgesehenen Bereich liegt. Bei blutenden Patienten ist die Schwere der Blutung ausschlaggebend dafür, ob eine Warfarin-Umkehrbehandlung durchgeführt wird, und die Art der Behandlung – nicht der INR-Wert.

Geringfügige Blutungen

Geringfügige Blutungen umfassen Patienten, die sich mit Blutergüssen oder Epistaxis von begrenzter Dauer vorstellen. Antikoagulierte Patienten, bei denen leichte Blutungen auftreten, sollten ihre Warfarin-Dosis weglassen und 2 mg orales Phytomenadion erhalten. Hat der Patient einen signifikant hohen INR-Wert (über 8,0 bei einem Patienten ohne Risikofaktoren für Stürze oder Blutungen) oder ist er sturzgefährdet, sollte er 1-2 mg Phytomenadion intravenös erhalten.

Schwerwiegende Blutungen

Schwerwiegende Blutungen lassen sich in zwei Kategorien unterteilen. Die erste ist eine Blutung, die eine Gefahr für Leben, Gliedmaßen oder Sehkraft darstellt. Dazu gehören intrakranielle, retroperitoneale, intraokulare, perikardiale und muskuläre Blutungen. Zweitens gibt es Blutungen, die keine größere hämodynamische Beeinträchtigung (d. h. einen erheblichen Blutdruckabfall) verursachen und daher nicht lebens-, gliedmaßen- oder sehkraftgefährdend sind. Beispiele hierfür sind einige gastrointestinale Blutungen oder kontinuierliche Epistaxis2.

Ziel der Behandlung sollte es sein, die Blutung so schnell wie möglich zu stoppen und den Patienten zu stabilisieren, um so weiteren Schaden zu begrenzen.

Das Risiko einer Warfarin-Resistenz ist in dieser Situation weniger relevant, muss aber dennoch in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit hohem Thromboserisiko (z. B. bei Patienten mit einer schweren Thrombophilie oder bei Trägern älterer Herzklappenprothesen). Die Methode der Umkehrbehandlung hängt vom klinischen Gesamtbild des Patienten ab.

Prothrombinkomplexkonzentrat

PCCs sind Konzentrate bestimmter Mengen Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, die aus gepoolten Plasmaprodukten gewonnen werden. Im Vereinigten Königreich sind mehrere PCCs erhältlich, die jeweils unterschiedliche Mengen der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Proteine C und S enthalten.

Beriplex beispielsweise enthält therapeutische Mengen aller vier Faktoren. Andere Produkte enthalten nur drei dieser Faktoren. Außerdem ist der Gehalt an Faktor VII in diesen Produkten niedriger als in Beriplex. Studien deuten darauf hin, dass PCCs den INR-Wert eines Patienten weiter und schneller senken als FFP5,6. Aufgrund der Dringlichkeit, mit der die Behandlung durchgeführt werden muss, ist es jedoch schwierig, Daten zu den Behandlungsergebnissen für diese Patientengruppe zu erhalten.

PCCs werden bei schweren Blutungen empfohlen, die lebensbedrohlich sind oder das Augenlicht und Gliedmaßen gefährden. Sie sind besonders nützlich für die Behandlung von Patienten mit intrakraniellen Blutungen. Bei diesen Patienten verschlechtern sich die Ergebnisse wahrscheinlich, wenn das Volumen der ursprünglichen Blutung und die Größe des Hämatoms zunehmen. Die Fähigkeit der PCC, eine rasche und vollständige Umkehr der Überantikoagulation zu bewirken, ist daher von Vorteil.

Zu den Nachteilen der PCC gehören ihre hohen Kosten und ihr Potenzial, Infektionen mit unbekannten Erregern zu verursachen – trotz der Behandlung zur Virusinaktivierung. PCC kann thrombogen sein und insbesondere eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung verursachen (siehe Kasten). Dies ist jedoch weniger ein Problem für Patienten, die übermäßig antikoaguliert wurden2.

PCC muss mit 5 mg Phytomenadion intravenös verabreicht werden. Dadurch wird die Fähigkeit des Körpers, Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren herzustellen, wiederhergestellt, so dass die durch PCC bewirkte Senkung des INR-Wertes aufrechterhalten werden kann.

Fresh Frozen Plasma

FFP ist der Überstand, der nach dem Zentrifugieren einer Blutkonserve gewonnen wird. Traditionell ist es die Behandlung der Wahl für Patienten, die aufgrund einer Überantikoagulation mit Warfarin bluten. Aufgrund von Problemen, die seine Eignung einschränken, wird es jedoch nicht mehr so häufig eingesetzt wie früher.

Da FFP ein Blutprodukt ist, birgt es die gleichen Risiken einer Infektionsübertragung wie jede Bluttransfusion. Dieses Risiko kann durch die Verwendung von FFP, das mit Methylenblau oder einem Reinigungsmittel behandelt wurde, begrenzt werden. Behandeltes FFP wird jedoch in der Regel nur bei Patienten unter 16 Jahren routinemäßig verwendet – vermutlich wegen der höheren Kosten. Der Gehalt an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in FFP-Produkten ist unterschiedlich. Einiges deutet darauf hin, dass es bei der Verwendung dieser Produkte schwierig sein kann, eine ausreichende Menge an Faktor IX zu erreichen, um eine Hämostase herbeizuführen.

FFP ist im Allgemeinen nicht für die Verwendung bei Patienten geeignet, die mit Flüssigkeit überladen sind. Außerdem kann FFP nicht so schnell wie PCC verabreicht werden, so dass es seltener eingesetzt wird, wenn eine Koagulopathie schnell korrigiert werden muss.

Trotz dieser Einschränkungen wird FFP in vielen Gebieten des Vereinigten Königreichs und anderer Länder weiterhin häufig zur übermäßigen Antikoagulation eingesetzt. Dies ist möglicherweise auf seine geringen Kosten und die begrenzte Verfügbarkeit von PCC zurückzuführen. Die Ergebnisse zweier Studien5,6 deuten darauf hin, dass FFP bei größeren Blutungen (ohne hämodynamische Beeinträchtigung) eingesetzt werden könnte, die nicht lebensbedrohlich sind oder die Gliedmaßen oder das Augenlicht gefährden. Dieser Empfehlung schließt sich die Northern Regional Haematologists Group2 an.

FFP muss außerdem mit Smg intravenösem Phytomenadion verabreicht werden, um die Produktion körpereigener Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren zu gewährleisten.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Recommendations from the British Committee for Standards in Haematology and National Patient Safety Agency. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Richtlinien zur oralen Antikoagulation: dritte Auflage. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on correction of the coagulopathy. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Klinische Erfahrungen mit der Verwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten bei der oralen Antikoagulationsumkehr. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.