Come trattare un paziente il cui INR è troppo alto

Gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K per via orale (es. warfarin sodico) sono prescritti a circa 500.000 pazienti nel Regno Unito in qualsiasi momento1. Sono utilizzati per diverse indicazioni, tra cui la tromboprofilassi per i pazienti con fibrillazione atriale, o che hanno subito una sostituzione meccanica della valvola cardiaca o hanno avuto una trombosi venosa profonda (DVT). Sono anche usati per trattare DVT o emboli polmonari in corso.

La gestione appropriata della terapia con warfarin richiede il monitoraggio dei rapporti internazionali normalizzati (INR) dei pazienti. Mentre i farmacisti spesso monitorano gli INR dei loro pazienti, di solito sono i medici a gestire i pazienti che sono diventati sovra- anticoagulati. Tuttavia, i farmacisti possono avere bisogno di indirizzare i pazienti a un trattamento per invertire l’iper-anticoagulazione, quindi una chiara comprensione di come vengono gestiti questi pazienti è essenziale. Aiuta anche a capire la successiva cura dei pazienti che si sono sottoposti al trattamento di inversione del warfarin.

L’uso del warfarin è associato a un aumento del rischio di emorragia. L’incidenza precisa dell’emorragia dovuta a un’eccessiva anticoagulazione è difficile da misurare, probabilmente a causa della varianza nel modo in cui l’emorragia viene classificata quando viene trattata in diversi contesti clinici. Gli studi suggeriscono che quasi l’1% dei casi di emorragia sono fatali2. Gli anticoagulanti orali sono, quindi, considerati un rischio potenziale significativo per la sicurezza del paziente.

Opzioni di trattamento

L’uso eccessivo della vitamina K può causare resistenza al warfarin quando l’anticoagulazione viene riavviata, il che espone il paziente a un maggiore rischio di trombosi. Prima di somministrare la vitamina K, il potenziale di resistenza al warfarin deve essere bilanciato con il rischio di sanguinamento – determinato in base all’indicazione del paziente per l’anticoagulazione.

Le opzioni di trattamento per i pazienti che sono stati sovra-anticoagulati sono:

• Omissione della dose;
• Fytomenadione orale (vitamina K1);
• Fytomenadione endovena;
• Plasma fresco congelato (FFP);
• Concentrati di complesso protrombinico (PCC).

Quale opzione utilizzare dipende principalmente dalla gravità del sanguinamento di un paziente, o dal rischio di sanguinamento, al momento del trattamento. I medici considerano anche quanto velocemente e in che misura l’anticoagulazione deve essere invertita. Qualsiasi richiesta di terapia di inversione del warfarin può servire come opportunità per rivedere se il trattamento con warfarin è ancora necessario per il paziente.

Le raccomandazioni per la gestione dei pazienti che sono stati sovra- anticoagulati sono incluse nel ‘British National Formulary’. Possono anche esistere linee guida locali, come quelle per gli ospedali del nord dell’Inghilterra su cui si basa questo articolo.

Pazienti asintomatici

Se i pazienti sono asintomatici (cioè non sanguinano), il loro INR è usato per determinare la necessità del trattamento. Indipendentemente dal trattamento utilizzato, è importante aumentare la frequenza del monitoraggio dell’INR fino a quando non ritorna nel range desiderato.

Misurare l’INR ogni 24 ore è solitamente sufficiente, a meno che non si verifichi un deterioramento clinico.

INR 4.5-7.9

Pazienti asintomatici con un INR che è solo leggermente al di sopra del massimo terapeutico possono spesso essere gestiti semplicemente omettendo la loro dose abituale di warfarin e aumentando la frequenza del monitoraggio dell’INR. L’INR si ridurrà in diversi giorni. Il warfarin dovrebbe essere ricominciato, se necessario, quando l’INR scende sotto 5.0. La considerazione dei parametri clinici individuali (es. rischio di caduta, pressione sanguigna, comorbidità) e la sensibilità innata del paziente al warfarin sono importanti quando si decide quando il trattamento deve essere ricominciato.

I pazienti a maggior rischio di emorragia includono3:

• Chi ha più di 70 anni;
• Chi ha ipertensione, diabete o insufficienza renale;
• Chi ha avuto un precedente infarto del miocardio, ictus o emorragia gastrointestinale.

Per tali pazienti, mg di fitomenadione devono essere somministrati per via orale (oltre ad omettere la dose di warfarin). Nella maggior parte dei casi, una preparazione IV (ad esempio, Konakion MM) viene somministrata per via orale. Tuttavia, l’evidenza suggerisce un’ampia variazione nell’efficacia e nel tempo impiegato da una dose di fitomenadione orale per abbassare l’INR4.

INR superiore a 8.0

I pazienti asintomatici con un INR superiore a 8.0 dovrebbero omettere la loro dose di warfarin e ricevere 1 mg di fitomenadione per via orale.

Se l’INR è molto superiore a 8.0 (fino a 10.0 per un paziente senza fattori di rischio per cadute o emorragie), o il paziente è anziano e a rischio di caduta, 1-2mg di fitomenadione IV possono essere considerati.

Pazienti con emorragie

L’emorragia può verificarsi anche quando l’INR è nel suo range previsto. Per i pazienti con emorragia, la gravità dell’emorragia governa l’uso o meno del trattamento di inversione del warfarin e il tipo di trattamento – non il livello di INR.

Sanguinamento minore

Il sanguinamento minore include i pazienti che presentano ecchimosi o epistassi di durata limitata. I pazienti anticoagulati che hanno un’emorragia minore dovrebbero omettere le dosi di warfarin e ricevere 2 mg di fitomenadione orale. Se il paziente ha un INR significativamente alto (sopra 8.0 per un paziente senza fattori di rischio per cadute o emorragie) o è a rischio di caduta, gli si devono somministrare 1-2mg di fitomenadione per via endovenosa.

Sanguinamento maggiore

Il sanguinamento maggiore può essere suddiviso in due categorie. La prima è l’emorragia che rappresenta un rischio per la vita, gli arti o la vista. Questa include l’emorragia intracranica, retroperitoneale, intraoculare, pericardica e muscolare. La seconda è l’emorragia che non causa una compromissione emodinamica importante (cioè, un calo sostanziale della pressione sanguigna), quindi non è in pericolo di vita, di arti o di vista. Esempi di questo sono alcune emorragie gastrointestinali o epistassi continue2.

L’obiettivo del trattamento dovrebbe essere quello di arrestare l’emorragia il più rapidamente possibile e stabilizzare il paziente, limitando così ulteriori danni.

Il rischio di resistenza al warfarin è meno rilevante in questa situazione, ma deve ancora essere considerato, in particolare per i pazienti a maggior rischio di trombosi (ad esempio, quelli con una trombofilia importante o destinatari di vecchie protesi della valvola cardiaca). Il metodo di trattamento di inversione dipende dal quadro clinico generale del paziente.

Concentrato di complesso protrombinico

I PCC sono concentrati di quantità specifiche di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K ottenuti da prodotti plasmatici in pool. Ci sono diversi PCC disponibili nel Regno Unito, ciascuno contenente diverse quantità di fattori II, VII, IX e X, e proteine C e S.

Beriplex, per esempio, contiene livelli terapeutici di tutti e quattro questi fattori. Altri prodotti contengono solo tre di questi fattori. Inoltre, i livelli di Fattore VII in questi prodotti sono inferiori a quelli del Beriplex. Gli studi suggeriscono che i PCC abbassano ulteriormente e più rapidamente l’INR di un paziente rispetto al FFP5,6. Tuttavia, è difficile ottenere dati sugli esiti per questa coorte di pazienti, a causa dell’urgenza con cui il trattamento deve essere somministrato.

I PCC sono raccomandati per le emorragie gravi che minacciano la vita, la vista e gli arti. Sono particolarmente utili per trattare i pazienti con emorragia intracranica. Gli esiti per tali pazienti sono destinati a peggiorare con l’aumento del volume dell’emorragia originale e delle dimensioni dell’ematoma. La capacità della PCC di indurre una rapida e completa inversione della sovra-anticoagulazione è, quindi, vantaggiosa.

Gli svantaggi della PCC includono il suo costo elevato e il suo potenziale di causare infezioni con agenti patogeni sconosciuti – nonostante il trattamento per l’inattivazione del virus. La PCC può essere trombogenica e, in particolare, può causare coagulazione intravascolare disseminata (vedi Box). Tuttavia, questo è meno un problema per i pazienti che sono stati eccessivamente anticoagulati2.

PCC deve essere somministrato con 5mg di fitomenadione IV. Questo ripristina la capacità del corpo di produrre fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, permettendo di mantenere la riduzione dell’INR generata dalla PCC.

Plasma fresco congelato

FFP è il surnatante ottenuto dopo la centrifugazione di un’unità di sangue. Tradizionalmente, è stato il trattamento d’elezione per i pazienti che stanno sanguinando a causa di un eccesso di anticoagulazione con warfarin. Tuttavia, a causa di problemi che ne limitano l’idoneità, non è più utilizzato così ampiamente come in precedenza.

Siccome il FFP è un prodotto del sangue, presenta gli stessi rischi di trasmissione di infezioni di qualsiasi trasfusione di sangue. Questo rischio può essere limitato utilizzando FFP che è stato trattato con blu di metilene o detergente solvente. Tuttavia, il plasma congelato trattato tende ad essere usato di routine solo in pazienti di età inferiore ai 16 anni, presumibilmente a causa del suo costo maggiore. Il contenuto di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K nei prodotti FFP è variabile. Alcune evidenze suggeriscono che, utilizzando questi prodotti, può essere difficile raggiungere un livello sufficiente di Fattore IX per indurre l’emostasi.

Il FFP non è generalmente adatto all’uso in pazienti che sono sovraccarichi di liquidi. Inoltre, il FFP non può essere somministrato così rapidamente come il PCC, quindi è meno probabile che venga utilizzato quando una coagulopatia deve essere corretta rapidamente.

Nonostante queste limitazioni, il FFP continua ad essere ampiamente utilizzato per un’eccessiva anticoagulazione in molte aree del Regno Unito e in altri paesi. Ciò è probabilmente dovuto al suo basso costo e alla limitata disponibilità di PCC. I risultati di due studi5,6 suggeriscono che il FFP potrebbe essere usato per le emorragie maggiori (senza compromissione emodinamica) che non mettono in pericolo la vita, gli arti o la vista. Questo consiglio è confermato dal Northern Regional Haematologists Group2.

Il FFP deve anche essere somministrato con Smg di fitomenadione IV per assicurare la produzione di fattori di coagulazione endogeni dipendenti dalla vitamina K.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Raccomandazioni del British Committee for Standards in Haematology e della National Patient Safety Agency. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Inversione del warfarin. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Linee guida sull’anticoagulazione orale: terza edizione. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Inversione anticoagulante orale di emergenza: l’efficacia relativa delle infusioni di plasma fresco congelato e dei concentrati di fattori di coagulazione sulla correzione della coagulopatia. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Esperienza clinica con l’uso di concentrati di fattori di coagulazione nell’inversione dell’anticoagulazione orale. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.