Hoe behandel je een patiënt bij wie de INR te hoog is

Orale vitamine K-anticoagulantia (bijv. warfarine-natrium) worden in het VK aan ongeveer 500.000 patiënten tegelijk voorgeschreven1. Zij worden gebruikt voor verschillende indicaties, waaronder tromboprofylaxe voor patiënten met atriumfibrillatie, of die een mechanische hartklepvervanging hebben ondergaan of diepe veneuze trombose (DVT) hebben gehad. Ze worden ook gebruikt om huidige DVT’s of longembolie te behandelen.

Op de juiste wijze behandelen van warfarinetherapie vereist toezicht op de internationale genormaliseerde ratio’s (INR’s) van patiënten. Hoewel apothekers vaak de INR’s van hun patiënten controleren, zijn het gewoonlijk de artsen die patiënten behandelen die overgestabiliseerd zijn. Niettemin kan het nodig zijn dat apothekers patiënten doorverwijzen voor behandeling om overmatige antistolling tegen te gaan, dus een duidelijk begrip van hoe dergelijke patiënten worden behandeld is essentieel. Het helpt ook om inzicht te krijgen in de verdere zorg voor patiënten die een terugdraaiing van warfarine hebben ondergaan.

Het gebruik van warfarine wordt geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen. De precieze incidentie van bloedingen als gevolg van overmatige antistolling is moeilijk te meten, mogelijk als gevolg van verschillen in de classificatie van bloedingen bij behandeling in verschillende klinische settings. Uit studies blijkt dat bijna 1% van de bloedingen een dodelijke afloop heeft2. Orale anticoagulantia worden daarom beschouwd als een aanzienlijk potentieel risico voor de veiligheid van de patiënt.

Behandelingsopties

Overenthousiast gebruik van vitamine K kan leiden tot warfarineresistentie wanneer de antistolling opnieuw wordt gestart, waardoor een patiënt wordt blootgesteld aan een verhoogd risico op trombose. Voordat vitamine K wordt toegediend, moet de kans op warfarineresistentie worden afgewogen tegen het risico op bloedingen – bepaald op basis van de indicatie voor antistolling van de patiënt.

De behandelingsopties voor patiënten die over-anticoagulerend zijn geweest zijn:

• Dosis weglaten;
• Oraal fytomenadion (vitamine K1);
• Intraveneus fytomenadion;
• Vers bevroren plasma (FFP);
• Protrombinecomplexconcentraten (PCC).

Welke optie wordt gebruikt, hangt vooral af van de ernst van de bloeding, of het risico op bloeding, van de patiënt op het moment van de behandeling. De arts houdt er ook rekening mee hoe snel en in welke mate de antistolling moet worden teruggedraaid. Elke noodzaak tot omkering van de behandeling met warfarine kan een gelegenheid zijn om na te gaan of behandeling met warfarine voor de patiënt nog steeds noodzakelijk is.

Aanbevelingen voor het beheer van patiënten die overmatig zijn geanticoaguleerd, zijn opgenomen in het “British National Formulary”. Er kunnen ook lokale richtlijnen bestaan, zoals die voor ziekenhuizen in het noorden van Engeland waarop dit artikel is gebaseerd.

Asymptomatische patiënten

Wanneer patiënten asymptomatisch zijn (d.w.z. niet bloeden), wordt hun INR gebruikt om de noodzaak van behandeling te bepalen. Ongeacht welke behandeling wordt toegepast, is het belangrijk de frequentie van de INR-controle op te voeren tot de INR weer binnen het gewenste bereik ligt.

Meting van de INR om de 24 uur is gewoonlijk voldoende, tenzij klinische verslechtering optreedt.

INR 4,5-7,9

Asymptomatische patiënten met een INR die slechts iets boven het therapeutische maximum ligt, kunnen vaak worden behandeld door hun gebruikelijke dosis warfarine achterwege te laten en de frequentie van de INR-controle op te voeren. De INR zal over verschillende dagen dalen. Warfarine moet, indien nodig, opnieuw worden gestart wanneer de INR onder 5,0 daalt. De overweging van individuele klinische parameters (bv. valrisico, bloeddruk, comorbiditeiten) en de aangeboren gevoeligheid van de patiënt voor warfarine zijn belangrijk om te beslissen wanneer de behandeling moet worden hervat.

Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen zijn onder meer3:

• Patiënten ouder dan 70 jaar;
• Patiënten met hypertensie, diabetes of nierfalen;
• Patiënten die eerder een myocardinfarct, beroerte of gastro-intestinale bloeding hebben doorgemaakt.

Voor deze patiënten moet mg fytomenadion oraal worden toegediend (en moet hun dosis warfarine worden weggelaten). In de meeste gevallen wordt een IV-preparaat (bv. Konakion MM) oraal toegediend. Er zijn echter aanwijzingen dat er grote verschillen zijn in de effectiviteit en de tijd die een dosis oraal fytomenadion nodig heeft om de INR van een patiënt te verlagen4.

INR boven 8,0

Asymptomatische patiënten met een INR boven 8,0 moeten hun dosis warfarine achterwege laten en oraal 1 mg fytomenadion toegediend krijgen.

Als de INR veel hoger is dan 8,0 (tot 10,0 voor een patiënt zonder risicofactoren voor vallen of bloedingen), of de patiënt is bejaard en loopt het risico te vallen, kan 1-2 mg fytomenadion IV worden overwogen.

Bloedende patiënten

Bloedingen kunnen optreden, zelfs als de INR binnen het beoogde bereik ligt. Bij bloedende patiënten bepaalt de ernst van de bloeding of de omkering van warfarine al dan niet wordt toegepast en het type behandeling – niet de INR-spiegel.

Minder ernstige bloedingen

Minder ernstige bloedingen zijn onder meer patiënten die zich presenteren met blauwe plekken of epistaxis van beperkte duur. Bij anticoagulerende patiënten die een kleine bloeding hebben, moet de dosis warfarine worden weggelaten en moet 2 mg oraal fytomenadion worden toegediend. Als de patiënt een aanzienlijk hoge INR heeft (boven 8,0 voor een patiënt zonder risicofactoren voor vallen of bloedingen) of het risico loopt te vallen, moet hij of zij 1-2 mg IV-fytomenadion krijgen.

Grote bloedingen

Grote bloedingen kunnen worden onderverdeeld in twee categorieën. De eerste is een bloeding die een risico vormt voor leven, ledematen of zicht. Hieronder vallen intracraniële, retroperitoneale, intraoculaire, pericardiale en spierbloedingen. Ten tweede is er de bloeding die geen grote hemodynamische aantasting veroorzaakt (d.w.z. een aanzienlijke daling van de bloeddruk) en derhalve niet levensbedreigend is of geen bedreiging vormt voor ledematen of het gezichtsvermogen. Voorbeelden hiervan zijn sommige maag-darmbloedingen of continue epistaxis2.

Het doel van de behandeling moet zijn de bloeding zo snel mogelijk tot staan te brengen en de patiënt te stabiliseren, waardoor verdere schade wordt beperkt.

Het risico van resistentie tegen warfarine is in deze situatie minder relevant, maar moet nog steeds in overweging worden genomen, vooral bij patiënten met een groot risico op trombose (bv. patiënten met een belangrijke trombofilie of ontvangers van oudere hartklepprothesen). De methode van omkeerbehandeling hangt af van het algehele klinische beeld van de patiënt.

Protrombinecomplexconcentraat

PCC’s zijn concentraten van specifieke hoeveelheden vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren, verkregen uit samengevoegde plasmaproducten. Er zijn verschillende PCC’s verkrijgbaar in het VK, die elk verschillende hoeveelheden van de factoren II, VII, IX en X, en de eiwitten C en S bevatten.

Beriplex, bijvoorbeeld, bevat therapeutische hoeveelheden van alle vier van deze factoren. Andere producten bevatten slechts drie van deze factoren. Bovendien is het gehalte aan Factor VII in deze producten lager dan in Beriplex. Studies suggereren dat PCC’s de INR van een patiënt verder en sneller verlagen dan FFP5,6.

PCC’s worden aanbevolen voor ernstige bloedingen die levensbedreigend zijn of het zicht of de ledematen bedreigen. Zij zijn bijzonder nuttig voor de behandeling van patiënten met intracraniële bloedingen. De resultaten voor deze patiënten zullen waarschijnlijk verslechteren naarmate het volume van de oorspronkelijke bloeding en de grootte van het hematoom toenemen. Het vermogen van PCC om een snelle en volledige omkering van de over-antistolling teweeg te brengen, is daarom gunstig.

De nadelen van PCC zijn onder meer de hoge kosten en het feit dat het infectie met onbekende ziekteverwekkers kan veroorzaken – ondanks de behandeling voor virusinactivering. PCC kan trombogeen zijn en kan met name gedissemineerde intravasculaire stolling veroorzaken (zie kader). Dit is echter minder een probleem voor patiënten die overmatig zijn geanticoaguleerd2.

PCC moet worden toegediend met 5 mg IV fytomenadion. Dit herstelt het vermogen van het lichaam om vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren te produceren, waardoor de door PCC gegenereerde verlaging van de INR gehandhaafd kan blijven.

Vervroren vers plasma

FP is het supernatant dat wordt verkregen nadat een eenheid bloed is gecentrifugeerd. Traditioneel is het de behandeling bij uitstek voor patiënten die bloeden als gevolg van overmatige stolling met warfarine. Omdat FFP echter een bloedprodukt is, is het risico van infectie-overdracht even groot als bij elke andere bloedtransfusie. Dit risico kan worden beperkt door FFP te gebruiken dat is behandeld met methyleenblauw of een oplosbaar reinigingsmiddel. Behandeld FFP wordt echter over het algemeen alleen routinematig gebruikt bij patiënten jonger dan 16 jaar – vermoedelijk vanwege de hogere kosten. Het gehalte aan vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren in FFP-produkten varieert. Er zijn aanwijzingen dat het bij gebruik van deze producten moeilijk kan zijn om een voldoende hoog niveau van Factor IX te bereiken om hemostase te induceren.

FP is in het algemeen niet geschikt voor gebruik bij patiënten die overladen zijn met vocht. FFP kan ook niet zo snel worden toegediend als PCC, zodat het minder vaak wordt gebruikt wanneer een coagulopathie snel moet worden gecorrigeerd.

Ondanks deze beperkingen wordt FFP nog steeds op grote schaal gebruikt voor overmatige antistolling in veel gebieden in het VK en andere landen. Dit is mogelijk te wijten aan de lage kosten en de beperkte beschikbaarheid van PCC. De resultaten van twee studies5,6 suggereren dat FFP kan worden gebruikt voor ernstige bloedingen (zonder hemodynamische aantasting) die niet levensbedreigend zijn of geen gevaar voor ledematen of gezichtsvermogen opleveren. Dit advies wordt bevestigd door de Northern Regional Haematologists Group2.

FP moet ook worden toegediend met Smg IV fytomenadion om de productie van endogene vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren te verzekeren.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Recommendations from the British Committee for Standards in Haematology and National Patient Safety Agency. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation: third edition. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on correction of the coagulopathy. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Clinical experience with the use of clotting factor concentrates in oral anticoagulation reversal. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.