Hogyan kezeljük azt a beteget, akinek túl magas az INR-értéke

Az Egyesült Királyságban egyszerre mintegy 500 000 betegnek írnak fel orális K-vitamin-antagonista véralvadásgátlót (pl. warfarin-nátrium)1. Ezeket többféle indikációra használják, többek között tromboprofilaxisra pitvarfibrillációban szenvedő, vagy mechanikus szívbillentyűcserén átesett, illetve mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő betegeknél. A jelenlegi trombózis vagy tüdőembólia kezelésére is alkalmazzák.

A warfarin-terápia megfelelő kezelése megköveteli a betegek nemzetközi normalizált arányának (INR) ellenőrzését. Bár a gyógyszerészek gyakran figyelemmel kísérik betegeik INR-értékét, általában az orvosok kezelik a túl antikoagulált betegeket. Ennek ellenére a gyógyszerészeknek szükségük lehet arra, hogy a betegeket a túlzott antikoaguláció visszafordítása érdekében kezelésre utalják, ezért alapvető fontosságú az ilyen betegek kezelésének világos megértése. Az is segít megérteni a warfarin visszafordító kezelésen átesett betegek későbbi ellátását.

A warfarin alkalmazása a vérzés fokozott kockázatával jár. A túlzott antikoaguláció miatti vérzés pontos előfordulását nehéz mérni, valószínűleg azért, mert a különböző klinikai körülmények között kezelt vérzéseket eltérően osztályozzák. Vizsgálatok szerint a vérzéses esetek közel 1%-a halálos kimenetelű2. Az orális antikoagulánsok ezért jelentős potenciális kockázatot jelentenek a betegbiztonságra nézve.

Kezelési lehetőségek

A K-vitamin túlzott mértékű alkalmazása az antikoaguláció újraindításakor warfarinrezisztenciát okozhat, ami a beteget a trombózis fokozott kockázatának teszi ki. A K-vitamin adása előtt a warfarinrezisztencia lehetőségét a vérzés kockázatával szemben kell mérlegelni – a beteg antikoagulációs indikációjának megfelelően meghatározva.

A túl antikoagulált betegek kezelési lehetőségei:

• A dózis elhagyása;
• Orális fitomenadion (K1-vitamin);
• Intravénás fitomenadion;
• Fagyasztott friss plazma (FFP);
• Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC).

Az, hogy melyik lehetőséget alkalmazzák, elsősorban a beteg vérzésének súlyosságától vagy vérzésveszélyétől függ a kezelés időpontjában. A klinikusok azt is figyelembe veszik, hogy milyen gyorsan és milyen mértékben kell visszaállítani az antikoagulációt. A warfarin visszafordító terápia szükségessége alkalmat adhat annak felülvizsgálatára, hogy a beteg számára szükséges-e még a warfarin kezelés.

A túl antikoagulált betegek kezelésére vonatkozó ajánlásokat a “British National Formulary” tartalmazza. Létezhetnek helyi irányelvek is, például az észak-angliai kórházakra vonatkozóak, amelyeken ez a cikk alapul.

Tünetmentes betegek

Ahol a beteg tünetmentes (azaz nem vérzik), ott az INR-értékét használják a kezelés szükségességének meghatározására. Függetlenül attól, hogy milyen kezelést alkalmaznak, fontos az INR-ellenőrzés gyakoriságának növelése, amíg vissza nem tér a kívánt tartományba.

Az INR 24 óránkénti mérése általában elegendő, hacsak nem következik be klinikai romlás.

INR 4,5-7,9

A tünetmentes betegek, akiknél az INR csak kevéssel a terápiás maximum felett van, gyakran egyszerűen kezelhetők a szokásos warfarin adag elhagyásával és az INR-ellenőrzés gyakoriságának növelésével. Az INR néhány nap alatt csökkenni fog. A warfarint szükség esetén újra kell kezdeni, ha az INR 5,0 alá csökken. Az egyéni klinikai paraméterek (pl. esésveszély, vérnyomás, társbetegségek) és a betegnek a warfarinnal szembeni veleszületett érzékenységének figyelembevétele fontos annak eldöntésekor, hogy mikor kell újra kezdeni a kezelést.

A vérzés fokozott kockázatának kitett betegek közé tartoznak3:

• A 70 év felettiek;
• A magas vérnyomásban, cukorbetegségben vagy veseelégtelenségben szenvedők;
• A korábbi szívinfarktuson, stroke-on vagy gyomor-bélrendszeri vérzésen átesettek;

Az ilyen betegek esetében mg fitomenadiont kell szájon át adni (valamint elhagyni a warfarin adagját). A legtöbb esetben intravénás készítményt (pl. Konakion MM) adnak szájon át. A bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy nagy eltérések vannak az orális fitomenadion adagjának hatékonysága és az ahhoz szükséges idő tekintetében, hogy a beteg INR4-értéke csökkenjen.

INR 8,0 felett

A 8,0 feletti INR-értékkel rendelkező tünetmentes betegeknél a warfarin adagját el kell hagyni, és 1 mg fitomenadiont kell szájon át adni.

Ha az INR jelentősen 8,0 fölött van (10,0 fölött egy olyan beteg esetében, akinél nincs az esés vagy vérzés kockázati tényezője), vagy a beteg idős és esésveszélyes, 1-2 mg intravénás fitomenadion adása megfontolandó.

Vérző betegek

Vérzés akkor is előfordulhat, ha az INR a tervezett tartományon belül van. Vérző betegek esetében a vérzés súlyossága határozza meg a warfarin visszafordító kezelés alkalmazását és a kezelés típusát – nem pedig az INR-szint.

Kisebb vérzés

Kisebb vérzésnek számítanak azok a betegek, akiknél korlátozott ideig tartó véraláfutás vagy epistaxis jelentkezik. Az antikoagulált betegeknél, akiknél kisebb vérzés jelentkezik, a warfarin adagot el kell hagyni, és 2 mg szájon át szedhető fitomenadiont kell adni. Ha a betegnek jelentősen magas az INR-értéke (8,0 fölött van olyan beteg esetében, akinek nincs kockázati tényezője az elesésre vagy vérzésre), vagy fennáll az elesés veszélye, 1-2 mg intravénás fitomenadiont kell adni neki.

Súlyos vérzés

A súlyos vérzés két kategóriába sorolható. Az első az életet, végtagot vagy látást veszélyeztető vérzés. Ide tartoznak az intrakraniális, retroperitoneális, intraokuláris, perikardiális és izomvérzések. A második az olyan vérzés, amely nem okoz jelentős hemodinamikai károsodást (azaz jelentős vérnyomásesést), tehát nem veszélyezteti az életet, a végtagokat vagy a látást. Ilyen például néhány GI-vérzés vagy a folyamatos epistaxis2.

A kezelés célja a vérzés mielőbbi megállítása és a beteg stabilizálása kell, hogy legyen, ezzel korlátozva a további károsodást.

A warfarinrezisztencia kockázata ebben a helyzetben kevésbé releváns, de még mindig figyelembe kell venni, különösen a trombózis szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek esetében (pl. a súlyos trombofíliában szenvedők vagy a régebbi szívbillentyű-protéziseket kapók). A visszafordító kezelés módja a beteg általános klinikai képétől függ.

Prothrombinkomplex-koncentrátum

A PCC-k a K-vitamin-függő véralvadási faktorok meghatározott mennyiségű koncentrátumai, amelyeket összevont plazmatermékekből nyernek. Az Egyesült Királyságban több PCC áll rendelkezésre, amelyek mindegyike különböző mennyiségben tartalmazza a II, VII, IX és X faktorokat, valamint a C és S fehérjéket.

A Beriplex például mind a négy faktor terápiás szintjét tartalmazza. Más termékek e faktorok közül csak hármat tartalmaznak. Továbbá ezekben a termékekben a VII. faktor szintje alacsonyabb, mint a Beriplexben. Tanulmányok szerint a PCC-k tovább és gyorsabban csökkentik a beteg INR-jét, mint az FFP5,6. A kezelés sürgőssége miatt azonban nehéz a betegek kimenetelére vonatkozó adatokat szerezni erre a betegcsoportra vonatkozóan.

A PCC-ket élet-, látás- és végtagveszélyes súlyos vérzések esetén ajánlják. Különösen hasznosak az intrakraniális vérzésben szenvedő betegek kezelésében. Az ilyen betegek kimenetele valószínűleg romlik az eredeti vérzés térfogatának és a vérömleny méretének növekedésével. Ezért előnyös, hogy a PCC képes a túlzott antikoaguláció gyors és teljes visszafordítására.

A PCC hátrányai közé tartozik a magas költség és az ismeretlen kórokozókkal való fertőzés lehetősége – annak ellenére, hogy a vírus inaktiválása céljából kezelik. A PCC trombogén lehet, és különösen disszeminált intravaszkuláris koagulációt okozhat (lásd a keretes írást). Ez azonban kevésbé jelent problémát a túlzottan antikoagulált betegek esetében2.

A PCC-t 5 mg intravénás fitomenadionnal kell beadni. Ez helyreállítja a szervezet K-vitamin-függő alvadási faktorok előállításának képességét, lehetővé téve a PCC által létrehozott INR-csökkenés fenntartását.

Fagyasztott friss plazma

A fagyasztott friss plazma a vércentrifugálás után kapott felülúszó. Hagyományosan a warfarinnal történő túlzott antikoaguláció miatt vérző betegeknél ez volt a választandó kezelés. Az alkalmasságát korlátozó problémák miatt azonban már nem alkalmazzák olyan széles körben, mint korábban.

Mivel az FFP vérkészítmény, ugyanolyan fertőzésátviteli kockázatot jelent, mint bármely vérátömlesztés. Ez a kockázat korlátozható a metilénkékkel vagy oldószeres mosószerrel kezelt FFP használatával. A kezelt FFP-t azonban általában csak 16 év alatti betegeknél használják rutinszerűen – feltehetően a magasabb költségek miatt. Az FFP-termékek K-vitamin-függő alvadási faktorainak tartalma változó. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy e termékek alkalmazásával nehéz lehet elegendő IX-es faktorszintet elérni a vérzéscsillapítás kiváltásához.

Az FFP általában nem alkalmas folyadékkal túlterhelt betegeknél történő alkalmazásra. Emellett az FFP-t nem lehet olyan gyorsan beadni, mint a PCC-t, így kevésbé valószínű, hogy akkor használják, amikor a koagulopátiát gyorsan kell korrigálni.

Ezek a korlátok ellenére az FFP-t továbbra is széles körben használják túlzott antikoagulációra az Egyesült Királyság és más országok számos területén. Ez valószínűleg az alacsony költségének és a PCC korlátozott elérhetőségének köszönhető. Két tanulmány5,6 eredményei azt sugallják, hogy az FFP alkalmazható olyan súlyos vérzés esetén (hemodinamikai károsodás nélkül), amely nem élet-, végtag- vagy látásveszélyes. Ezt a tanácsot a Northern Regional Haematologists Group2 is megerősíti.

Az FFP-t Smg intravénás fitomenadionnal együtt kell beadni az endogén K-vitamin-függő alvadási faktorok termelésének biztosítása érdekében.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. A Brit Hematológiai Szabványügyi Bizottság és a Nemzeti Betegbiztonsági Ügynökség ajánlásai. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. A warfarin visszafordítása. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Irányelvek az orális antikoagulációról: harmadik kiadás. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. Az orális és intravénás K-vitamin hatásosságának és válaszadási arányának összehasonlítása a warfarinnal történő túlzott antikoaguláció visszafordításában. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on correction of the coagulopathy. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Klinikai tapasztalatok az alvadási faktor koncentrátumok alkalmazásával az orális antikoaguláció visszafordításában. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.