Kutane, hauthistopathologische Manifestationen und Beziehung zu COVID-19 Infektionspatienten

4 DISKUSSION

Am 11. März 2020 erklärte die Weltgesundheitsorganisation COVID-19 zu einer pandemischen Virusinfektion. Bis zum 17. Juni gab es weltweit mehr als 8 Millionen bestätigte Fälle.

COVID-19 greift alveolare Epithelzellen über das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) an, das ein ACE-Isoenzym sowie ein zellulärer Rezeptor für COVID-19 ist und hauptsächlich in Herz-Kreislauf-Systemen, Nieren, Hoden, Lunge, Dickdarm und anderen Organisationen vorkommt.11 ACE2 spielt eine wichtige Rolle beim Einschneiden von Ang II, um Ang1-7 zu erzeugen, das die Ang II-induzierte Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur, die Zellproliferation, die Exsudation von Neutrophilen, Makrophagen und Fibrinus, die Gefäßentzündung, den Verlust der Lungenventilation und Probleme bei der Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung antagonisiert.12, 13

Interleukin (IL)-6 ist einer der wichtigsten pro-inflammatorischen Faktoren, der zu einem Zytokinsturm führt, die Gefäßpermeabilität erhöht und die Organfunktion schwächt. Eine Erhöhung des IL-6-Spiegels wurde bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten festgestellt und dient als Biomarker für die Beurteilung des Schweregrads.14

Einige Entzündungsfaktoren im Blut, wie D-Dimer und CRP, werden für Gerinnungsstörungen verantwortlich gemacht.15 Eine schwere COVID-19-Pneumonie geht mit einer Erhöhung von D-Dimer, Fibrinogen und Gerinnungsfunktion einher. Aufgrund des durch das Virus ausgelösten Zytokinsturms, der die Gerinnung und die Bildung von Mikrothromben auslösen kann,16 kann D-Dimer mit einer schlechten Prognose zusammenhängen.17

Viruspartikel werden bei CI-Patienten in den Blutgefäßen der Haut gefunden. Das Virus interagiert mit Keratinozyten, was zu einem Spektrum klinischer und histologischer Manifestationen führen kann.18 Variable Läsionen können durch Immundysregulation, Vaskulitis, Gefäßthrombose und Neoangiogenese beeinflusst werden.

Kutane Läsionen bei CI-Patienten sind heterogen, wie z. B. erythematöse makulopapulöse,19, 20 urtikarielle,19, 21 windpockenartige,22 morbilliforme, Livedo reticularis,23 vesikuläre, chilblainartige Läsionen,24 Akrozyanose, Petechien, akrale Ischämie, trockene Gangrän. Bouaziz teilte die Läsionen in zwei Kategorien ein: entzündliche Läsionen (Exanthem, Windpocken, Urtikaria), vaskuläre Läsionen (violaceous macules, Livedo, no-necrotic purpura, necrotic purpura, chilblain-like, cherry angioma).8 Marzano schlug jedoch vor, Livedo reticularis/racemosa und Purpura in zwei isolierte Typen zu unterteilen, da die erste vaskulopathischen Ursprungs war, während die zweite eine vaskulitische Pathogenese aufweist.25

In Italien ist die häufigste Läsion ein erythematöser Ausschlag (20%, 18/88), gefolgt von einer akuten Urtikaria (3,4%, 3/88). Der Rumpf ist die am häufigsten betroffene Region. Der Juckreiz war gering oder nicht vorhanden. Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein. Am häufigsten traten erythematöse Läsionen auf (76, 38,4 %), gefolgt von Urtikaria (27, 13,6 %). Der Rumpf war am häufigsten betroffen, gefolgt von den Extremitäten (66, 35,7 %). 42,9 % der Patienten hatten Symptome der Läsionen, wie Juckreiz, Brennen oder Schmerzen. In Polen wurde bei zwei CI-Patienten eine kutane Hyperästhesie festgestellt. Die abnorme Überempfindlichkeit wurde durch jede Art von Berührung, sogar durch Kleidung oder das Bett, verschlimmert. Das Gefühl wurde durch warme Bäder gelindert.26

Kutane Läsionen könnten eine späte Manifestation von COVID-19 sein, da sie erst spät nach dem Höhepunkt der Infektionen auftreten.27 In unserer Studie hatten die meisten Patienten (102, 77,9 %) einen Ausschlag nach anderen Symptomen, was durch eine verzögerte immunvermittelte Reaktion auf das Virus bei genetisch prädisponierten Patienten28 oder eine frühe IFN-I-Reaktion bei jungen Patienten verursacht werden kann, die zu mikroangiopathischen Veränderungen führt.29 6,3 % der CI-Patienten waren asymptotisch, mit Ausnahme der kutanen Läsionen. Long stellte fest, dass von 178 im Labor bestätigten CI-Patienten 20,8 % asymptomatisch waren. Diese asymptomatischen CI-Patienten wiesen eine längere Dauer der Virusausscheidung und eine schwächere Immunantwort auf COVID-19 auf als symptomatische Patienten.30

Viele Forscher entnahmen Biopsien von CI-Patienten, um Hinweise auf die tückischen und bedrohlichen Krankheiten zu finden. Bereits jetzt wurde COVID-19 in Epithelzellen der betroffenen Haut nachgewiesen.31

In unserer Studie wurden bei 39 Patienten Biopsien untersucht. Variable kutane Manifestationen bei Patienten mit CI spiegeln ein Spektrum viraler Interaktionen mit der Haut wider.

Akkrale Läsionen (COVID-Zehen) werden als ein Kontinuum betrachtet, das von erythematösen Makeln, chilblain-ähnlichen Läsionen bis hin zu Gangrän oder digitaler Ischämie reicht.21 Der Zustand der Hyperkoagulation und der disseminierten intravaskulären Gerinnung wurde mit einer Erhöhung von D-Dimer, Fibrinogen, Fibrinogen-Abbauprodukten und einer verlängerten Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.32 Die mediane Zeit von der Ischämie der Gliedmaßen bis zum Tod betrug bei fünf Patienten 12 Tage.33 In unserer Studie fanden wir 70 Patienten mit akro-ischämischen Läsionen, einschließlich Gangrän, livedoiden Läsionen, Nekrosen, Perniose, Zyanose, Petechien, chilblainartigen, bullösen, ulzerativen, vaskulitischen, ödematösen und erythematösen Läsionen, Dyschromie, mit einer Mortalität von 8,6 %.

Chilblain-ähnliche Läsionen (CLL) unterscheiden sich von idiopathischen Chilblains und idiopathischen Perniosen. CLL und vesikuläre Läsionen könnten als epidemiologische Marker für CI hilfreich sein. Französische Dermatologen stellen drei Hypothesen für Chilblain-Läsionen auf: ein anderer Störfaktor als COVID-19; postimmunologische Reaktion bei asymptomatischen Formen von COVID-19; spezielle antivirale Immunreaktion. Die meisten Patienten mit chilblain-ähnlichen Läsionen hatten eine milde CI oder waren asymptomatisch, was diese Art von Eruptionen hervorhob, die zu einer positiven Prognose führten.34 In unserer Studie fanden wir heraus, dass 20 Patienten mit CLL Symptome wie Fieber, trockener Husten, Dysgenusie, Durchfall, Asthenie, Schüttelfrost, Anosmie und Kopfschmerzen aufwiesen. Alle von ihnen hatten einen positiven Ausgang.

Histopathologische Manifestationen der CLL sind intraepidermale Bläschen, vakuoläre Veränderungen in der Basalschicht, vereinzelte nekrotische (apoptotische) Keratinozyten, Ödeme der papillären Dermis, oberflächliche und tiefe lymphozytäre Infiltration in einem perivaskulären und stark periekkrinen Muster, mit gelegentlichen Plasmazellen, dilatierte Gefäße.18, 35 Das Ergebnis der direkten Immunfluoreszenz war negativ.36 Locatelli stellte einen Patienten mit lang anhaltender CLL 17 Tage vor dem Auftreten anderer Symptome vor, was darauf hindeutet, dass lang anhaltende CLL Träger des COVID-19-Virus sein könnten.35

Histopathologische Manifestationen der Perniose sind lymphozytäre Infiltrate perivaskulär und periekkrin, lymphozytäre Vaskulitis, ohne Thromboembolie oder Immunkomplexvaskulitis. Die direkte Immunfluoreszenz ist negativ für die Ablagerung von Immunreaktanten. Bei der Purpura-Läsion sind die histopathologischen Manifestationen ausgedehnte Nekrosen der Epidermis und der adnexalen Strukturen, interstitielle und perivaskuläre Neutrophilie mit ausgeprägter Leukozytoklasie, Extravasation von Erythrozyten, vaskuläre Ektasie, leukozytoklastische Vaskulitis, Schädigung kleiner Gefäße mit fibrinoider Nekrose, thrombogene Vaskulopathie.31 Immunhistochemisch (IHC) wurden ausgedehnte Ablagerungen von C5b-9, C3d, C4d in der Mikrovaskulatur nachgewiesen, während normal aussehende Haut mikrovaskuläre Ablagerungen von C5b-9 aufwies.31, 37 Petechien/purpurische Läsionen sind ein Symptom für mildere CI.32 Einige Forscher fanden heraus, dass Perniosen, Petechien und chilblain-ähnliche Läsionen keine thrombotische Vaskulopathie darstellen.38 In einer Untersuchung an 375 Patienten in Spanien wurde festgestellt, dass Patienten mit CLL im Vergleich zu Patienten mit vesikulären Läsionen eine weniger schwere pulmonale Erkrankung aufwiesen. Vesikuläre Läsionen traten im Frühstadium der CLL auf, noch vor anderen Symptomen.39 Torres-Navarro vertrat jedoch die Ansicht, dass pernioseartige Läsionen durch Kälte und Immobilität ausgelöst werden.40

Livedoide und nekrotische Läsionen waren selten und meist bei älteren, schweren Patienten zu finden. Es könnte sich um primäre Läsionen von COVID-19 handeln oder mit einem Gefäßverschluss zusammenhängen.41 Die Epidermis war leicht nekrotisch. In der papillären Dermis waren die dilatierten Blutgefäße mit hyalinen Thromben gefüllt. In der retikulären Dermis waren einige Gefäße von fibrinösen Nekrosen, Endotheliitis und Leukozytoklasie umgeben. Livedo reticularis-ähnliche Läsionen können durch die Ansammlung von Mikrothrombosen aus anderen Organen hervorgerufen werden, die den Blutfluss im kutanen Mikrogefäßsystem vermindern.23

Erytheme waren die häufigsten Läsionen bei CI. Die histopathologischen Manifestationen waren nichts Besonderes: dyskeratotische basiläre Keratinozyten, Spongiose, ballooning nekrotisch, Nest von Langerhans-Zellen, basale vakuoläre Veränderungen mit Interface-Dermatitis, Verflüssigung und perivaskuläre Zellinfiltrationen, wie Histiozyten und Neutrophile oder seltene Eosinophile, mit minimaler lymphozytärer Satellitose. Extravasation von roten Blutkörperchen, erweiterte Gefäße in der papillären und mittleren Dermis. Ein kleiner Thrombus befand sich in der mittleren Dermis. Mikrothromben waren in der erythematösen Läsion nicht häufig zu finden. Die Vaskulitis wies Kerntrümmer und einen kleinen Thrombus auf.20, 42 Erythema-multiform-ähnliche Läsionen sind bei Kindern häufig. Ein nicht-medikamentenassoziiertes Erythema multiforme und eine durch COVID-19 verursachte Urtikaria könnten ein besseres Ergebnis erwarten lassen.43

Urtikarieller Ausschlag musste von akuter idiopathischer Urtikaria und urtikariellem, medikamenteninduziertem Ausschlag unterschieden werden. Die Anzahl der eosinophilen Zellen im Blut kann eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Prognose von COVID-19 spielen. Du fand heraus, dass 80 % der CI-Patienten eine Eosinopenie aufwiesen.44 Urtikaria-Läsionen, die mit einer Eosinophilie einhergehen, könnten ein positives Ergebnis der CI sein.43 Die histopathologischen Manifestationen waren eine vakuoläre Dermatitis mit gelegentlich nekrotischen Keratinozyten, perivaskuläre Infiltration von Lymphozyten und Eosinophilen sowie ein Hautödem.21

In unserer Studie fanden wir nur bei zwei Patienten Folgeerscheinungen wie Hyperpigmentierung am 10. bzw. 21.

Die Behandlung von CI besteht aus einer Kombination von antiviralen Medikamenten (Hydroxychloroquin, Lopinavir/Ritonavir) und Antibiotika (Azithromycin, Levofloxacin, Ceftriaxon). In unserer Studie stellten wir fest, dass 24 (31,2 %) Patienten Medikamente zur Behandlung von Hautsymptomen erhielten, z. B. Antihistaminika und topische Kortikosteroide. Die meisten Patienten erhielten keine Medikamente gegen den Hautausschlag, da davon ausgegangen wird, dass sich die Hautläsionen innerhalb weniger Tage von selbst zurückbilden. Elf Patienten starben, deren Läsionen diffuse papulovesikuläre Läsionen, verstreute vesikuläre oder papulovesikuläre Läsionen, Akroischämie-Läsionen, Petechien, hämorrhagische Bullae und nekrotische Plaques umfassten. Das Alter der verstorbenen CI-Patienten lag zwischen 49 und 80 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre. Bei den Kindern gab es keine Todesfälle.

Es ist noch unklar, ob kutane Läsionen eine sekundäre Folge einer atemwegsbedingten Infektion oder eine Primärinfektion der Haut sind. Je mehr Ärzte in Zukunft auf die kutanen und histopathologischen Manifestationen achten, desto mehr werden wir über die Ätiologie von CI wissen.