Cutane, huidhistopathologische manifestaties en relatie tot COVID-19 infectiepatiënten

4 DISCUSSIE

Op 11 maart 2020 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie dat COVID-19 een pandemische virale infectie was. Op dit moment waren er wereldwijd meer dan 8 miljoen bevestigde gevallen op 17 juni.

COVID-19 valt alveolaire epitheelcellen aan via angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) dat ACE isozyme is, evenals cellulaire receptor voor COVID-19, voornamelijk gevonden in cardiovasculaire, nier-, testes-, long-, colon-, en andere organisaties.11 ACE2 speelt een belangrijke rol in het incasseren van Ang II om Ang1-7 te genereren, dat Ang II-geïnduceerde vasculaire gladde spiercontractie, celproliferatie, exudatie van neutrofielen, macrofagen en fibrineus, vasculaire ontsteking, verlies van longventilatiefunctie en problemen met het in stand houden van oxygenatie tegengaat.12, 13

Interleukine (IL)-6 is een van de belangrijkste pro-inflammatoire factoren die resulteren in cytokine storm, verhoging van de vasculaire permeabiliteit, verzwakking van de orgaanfunctie. Verhoging van IL-6 niveau werd gevonden in ernstige, kritisch zieke COVID-19 patiënten, als een biomarker voor de beoordeling van de ernst.14

Sommige bloed ontstekingsfactoren, zoals D-dimer, CRP worden verondersteld verantwoordelijk te zijn met stollingsafwijkingen.15 Ernstige COVID-19 longontsteking gaat gepaard met verhoging van D-dimer, fibrinogeen, stollingsfunctie. Vanwege de cytokine storm die het virus teweegbrengt en die stolling en microtrombine kan induceren,16 kan D-dimeer verband houden met slechte prognose.17

Virusdeeltjes worden gevonden in cutane bloedvaten bij CI-patiënten. Virale interactie met keratinocyten, wat kan resulteren in een spectrum van klinische en histologische manifestaties.18 Variabele laesies kunnen worden beïnvloed door immuundysregulatie, vasculitis, vaattrombose, neoangiogenese.

Cutane laesies bij CI-patiënten zijn heterogeen, zoals erythemateuze maculopapuleuze,19, 20 urticariële,19, 21 waterpokkenachtige,22 morbilliforme, livedo reticularis,23 vesiculaire, chilblaine-achtige laesies,24 acrocyanose, petechiën, acrale ischemische, droge gangreen. Bouaziz verdeelde de laesies in twee categorieën: inflammatoire laesies (exantheem, waterpokken, urticaria), vasculaire laesies (violaceous macules, livedo, no-necrotic purpura, necrotic purpura, chilblain-like, cherry angioma).8 Marzano stelde echter voor om livedo reticularis/racemosa en purpura in twee geïsoleerde types te verdelen, omdat de eerste van vasculopathische oorsprong was, en de tweede als vasculitische pathogenese.25

In Italië is de meest voorkomende laesie erythemateuze huiduitslag (20%, 18/88), gevolgd door acute urticaria 3,4% (3/88). De romp is de meest betrokken regio. Jeuk was mild of afwezig. Onze resultaten zijn consistent met eerdere rapporten. De meest voorkomende eruptie was erythemateuze laesies (76, 38,4%), gevolgd door urticaria (27, 13,6%). De romp was het meest getroffen letsel, gevolgd door de ledematen (66, 35,7%). 42,9% van de patiënten had symptomen van de laesies, zoals jeuk, branderigheid of pijn. In Polen werd cutane hyperesthesie gevonden bij twee CI patiënten. De abnormale overgevoeligheid werd verergerd door elke vorm van aanraking, zelfs kleding, bed. Het gevoel werd verlicht door warme baden.26

Cutane laesies zouden een late manifestatie van COVID-19 kunnen zijn, vanwege het late verschijnen na de piek van de infecties.27 In onze studie hadden de meeste patiënten (102, 77,9%) huiduitslag na andere symptomen, wat kan worden veroorzaakt door een vertraagde immuungemedieerde reactie op het virus bij genetisch gepredisponeerde patiënten28 of een vroege IFN-I reactie bij jonge patiënten, resulterend in microangiopathische veranderingen.29 6,3% CI-patiënten waren asymptotisch met uitzondering van cutane laesies. Long vond onder 178 laboratoriumbevestigde CI patiënten, 20,8% patiënten asymptomatisch. Deze asymptomatische CI-patiënten hadden een langere duur van virale uitscheiding en een zwakkere immuunrespons op COVID-19 dan symptomatische patiënten.30

Vele onderzoekers namen biopsies van CI-patiënten in een poging om enkele aanwijzingen te vinden van de listige en bedreigende ziekten. Op dit ogenblik is COVID-19 reeds aanwezig in epitheliale cellen van de aangetaste huid.31

In onze studie werd bij 39 patiënten een biopsie genomen. Variabele cutane manifestaties bij patiënten met CI weerspiegelen een spectrum van virale interactie met de huid.

Acrale laesies (COVID-tenen) worden beschouwd als een continuüm variërend van erythemateuze macules, chilblaine-achtige laesies, tot gangreen of digitale ischemie.21 De toestand van hypercoagulatie en gedissemineerde intravasale stolling werden in verband gebracht met verhoging van D-dimeer, fibrinogeen, fibrinogeenafbraakproducties en verlengde protrombinetijd.32 De mediane tijd van ischemie in ledematen tot overlijden bij vijf patiënten was 12 dagen.33 In onze studie vonden wij 70 patiënten met acro-ischemische laesies, waaronder gangreen, livedoïde laesies, necrose, perniose, cyanose, petechiën, chilblain-achtige, bullous, ulceratieve, vasculitische, oedemateuze en erythemateuze laesies, dyschromie, met een mortaliteit van 8,6%.

Chilblaine-achtige laesies (CLL) zijn verschillend van idiopathische chilblains, idiopathische perniosis. CLL en vesiculaire laesies zouden nuttig kunnen zijn als epidemiologische markers van CI. Franse dermatologen stellen drie hypothesen van chilblain-laesies voor: een andere verwarrende factor dan COVID-19; post-immunologische reactie bij asymptomatische vormen van COVID-19; speciale immuun-antivirale reactie. De meeste patiënten met chilblaine-achtige laesies hadden milde CI of asymptomatisch, wat dit type van erupties benadrukte met een positieve prognose tot gevolg.34 In onze studie vonden we bij 20 patiënten met CLL symptomen, zoals koorts, droge hoest, dysgenusie, diarree, asthenie, rillingen, anosmie en hoofdpijn. Zij hadden allen een positieve uitkomst.

Histopathologische manifestaties van CLL zijn intra-epidermale blaasjes, vacuolaire verandering in de basale laag, verspreide enkelvoudig necrotische (apoptotische) keratinocyten, oedeem van de papillaire dermis, oppervlakkige en diepe lymfocytaire infiltratie in een perivasculair en sterk perieccrien patroon, met af en toe plasmacellen, verwijde vaten.18, 35 Directe immunofluorescentie-uitslag was negatief.36 Locatelli presenteerde één patiënt met langdurige CLL 17 dagen voor het begin van andere symptomen, wat suggereert dat langdurige CLL dragers zouden kunnen zijn van het COVID-19 virus.35

Histopathologische manifestaties van perniose zijn lymfocytair infiltraat perivasculair en perieccrien, lymfocytaire vasculitis, zonder trombo-embolie of immuuncomplex vasculitis. Directe immunofluorescentie is negatief voor afzetting van immunoreactanten. Bij purpura laesie zijn de histopathologische manifestaties uitgebreide necrose van epidermis en adnexale structuren, interstitiële en perivasculaire neutrofilie met prominente leukocytoclasie, extravasatie van rode cellen, vasculaire ectasie, leukocytoclastische vasculitis, beschadiging van kleine bloedvaten met fibrinoïde necrose, trombogene vasculopathie.31 Immunohistochemische (IHC) toonde uitgebreide depositie van C5b-9, C3d, C4d binnen de microvasculatuur, normaal-ogende huid toonde microvasculaire deposities van C5b-9.31, 37 Petechiae/purpurische laesies zijn symptoom van mildere CI.32 Sommige onderzoekers vonden dat perniose, petechiën, chilblaine-achtige laesies niet gerapporteerd werden als trombotische vasculopathie.38 In een onderzoek van 375 patiënten in Spanje, vonden de Cases dat patiënten met CLL minder ernstige pulmonale waren in vergelijking met patiënten met livedoïde laesies. Vesiculaire laesies waren in een vroeg stadium van CI, vóór andere symptomen.39 Torres-Navarro was echter van mening dat perniose-achtige laesies werden geïnduceerd door koude temperatuur en immobiliteit.40

Livedoïde en necrotische laesies waren zeldzaam, en meestal bij oudere, ernstige patiënten. Dat kunnen primaire laesies van COVID-19 zijn of verband houden met vasculaire occlusie.41 Epidermis was licht necrotisch. In de papillaire dermis waren verwijde bloedvaten gevuld met hyaliene trombi. Fibrinoïde necrose, endotheliitis en leukocitoclasie omringden sommige vaten in de reticulaire dermis. Livedo reticularis-achtige laesies kunnen worden veroorzaakt door accumulatie van microtrombose afkomstig van andere organen, waardoor de bloedstroom naar het cutane microvasculatuursysteem verminderde.23

Erytheem was de meest voorkomende laesie in CI. Histopathologische manifestaties waren niet bijzonder als volgt: dyskeratotische basilar keratinocyten, spongiose, ballonvorming necrotisch, nest van Langerhans cellen, basale vacuolaire veranderingen met interface dermatitis, liquefactie en perivasculaire celinfiltraties, zoals histiocyten en neutrofielen of zeldzame eosinofilis, met minimale lymfocytaire satellitosis. Extravasatie van rode bloedcellen, verwijde vaten waren in de papillaire en midden dermis. Kleine trombussen bevonden zich in het midden van de lederhuid. Microtrombi werden niet vaak gevonden in erythemateuze laesie. Vasculitis was met nucleaire debris en een kleine trombus.20, 42 Erythema multiforme-achtige laesies komen vaak voor bij kinderen. Niet-geneesmiddelgeassocieerde erythema multiforme, urticaria veroorzaakt door COVID-19 zou een betere uitkomst kunnen suggereren.43

Urticariforme huiduitslag moest worden onderscheiden van acute idiopathische urticaria en urticariële door geneesmiddelen veroorzaakte huiduitslag. Het aantal eosinofiele cellen in het bloed kan een belangrijke rol spelen bij de diagnose en prognose van COVID-19. Du vond dat 80% van de CI patiënten eosinopenie had.44 Urticaria laesies gerelateerd aan eosinofilie zouden een positieve uitkomst van CI kunnen zijn.43 Histopathologische manifestaties waren aanwezig vacuolaire-type dermatitis met af en toe necrotische keratinocyten, perivasculaire infiltratie van lymfocyten en eosinofielen, dermale oedeem.21

In onze studie vonden we slechts twee patiënten met sequelae van hyperpigment op respectievelijk de aanvangsdag 10, en 21. Of de sequelae kunnen verdwijnen moet nog blijken.

Behandelingen van CI zijn combinatie van antivirale medicijnen (hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir) en antibiotica (azithromycine, levofloxacine, ceftriaxon). In onze studie vonden we 24 (31,2%) patiënten die geneesmiddelen gebruikten voor huidsymptomen, zoals antihistamine, topische corticosteroïden. De meeste patiënten kregen geen medicatie voor huiduitslag, omdat cutane laesies geacht worden zichzelf op te lossen na enkele dagen. Elf patiënten overleden, met laesies zoals diffuse papulovesiculaire laesies, verspreide vesiculaire of papulovesiculaire laesies, acro-ischemia laesies, petechiën, hemorragische bullae, necrotische plaques. De leeftijd van overlijden CI patiënten waren van 49 tot 80, mediane leeftijd was 65. Geen kinderen patiënten waren dood.

We zijn nog steeds onduidelijk of cutane laesies zijn secundair gevolg van respiratoire-gerelateerde infectie of primaire infectie van de huid. In de toekomst, hoe meer artsen aandacht besteden aan cutane en histopathologische manifestaties, hoe meer etiologie van CI we zullen weten.