Sintomi cutanei, istopatologici della pelle e rapporto con i pazienti con infezione da COVID-19
4 DISCUSSIONE
L’11 marzo 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato che COVID-19 era un’infezione virale pandemica. Al momento, i casi confermati erano più di 8 milioni a livello globale entro il 17 giugno.
COVID-19 attacca le cellule epiteliali alveolari attraverso l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) che è l’ACE dell’isozima, così come il recettore cellulare per COVID-19, principalmente trovato in organizzazioni cardiovascolari, reni, testicoli, polmoni, colon e altre.11 ACE2 svolge un ruolo importante nell’incidere Ang II per generare Ang1-7, che antagonizza la contrazione muscolare liscia vascolare indotta da Ang II, proliferazione cellulare, essudazione di neutrofili, macrofagi e fibrinoso, infiammazione vascolare, perdita della funzione di ventilazione polmonare e problemi di mantenimento dell’ossigenazione.12, 13
L’interleuchina (IL)-6 è uno dei principali fattori pro-infiammatori con conseguente tempesta di citochine, aumentando la permeabilità vascolare, indebolendo la funzione degli organi. L’elevazione del livello di IL-6 è stata trovata in pazienti COVID-19 gravi, criticamente malati, come un biomarcatore per la valutazione della gravità.14
Alcuni fattori infiammatori del sangue, come il D-dimero, CRP sono ritenuti responsabili delle anomalie della coagulazione.15 La polmonite grave COVID-19 è accompagnata dall’elevazione di D-dimero, fibrinogeno, funzione della coagulazione. A causa della tempesta di citochine innescata dal virus che potrebbe indurre la coagulazione e il microtrombo,16 il D-dimero può essere correlato alla prognosi sfavorevole.17
Le particelle del virus si trovano nei vasi sanguigni cutanei dei pazienti con IC. L’interazione virale con i cheratinociti, che può risultare in uno spettro di manifestazioni cliniche e istologiche.18 Le lesioni variabili possono essere influenzate da disregolazione immunitaria, vasculite, trombosi dei vasi, neoangiogenesi.
Le lesioni cutanee nei pazienti con IC sono eterogenee, come maculopapulosa eritematosa,19, 20 orticaria,19, 21 varicella,22 morbilliforme, livedo reticularis,23 vescicolare, lesioni tipo gelone,24 acrocianosi, petecchie, ischemia acrale, gangrena secca. Bouaziz ha diviso le lesioni in due categorie: lesioni infiammatorie (esantema, varicella, orticaria), lesioni vascolari (macule violacee, livedo, porpora no-necrotica, porpora necrotica, chilblain-like, angioma a ciliegia).8 Tuttavia, Marzano suggerisce di dividere la livedo reticularis/racemosa e la porpora in due tipi isolati, perché la prima era di origine vasculopatica, confrontando la seconda come patogenesi vasculitica.25
In Italia, la lesione più comune è il rash eritematoso (20%, 18/88), seguito dall’orticaria acuta 3,4% (3/88). Il tronco è la principale regione coinvolta. Il prurito era lieve o assente. I nostri risultati sono coerenti con i rapporti precedenti. L’eruzione più comune è stata la lesione eritematosa (76, 38,4%), seguita dall’orticaria (27, 13,6%). Il tronco era la lesione più colpita, seguita dalle estremità (66, 35,7%). Il 42,9% dei pazienti aveva sintomi delle lesioni, come prurito, bruciore o dolore. In Polonia, l’iperestesia cutanea è stata trovata in due pazienti con IC. L’ipersensibilità anormale era aggravata da qualsiasi tipo di tocco, anche dai vestiti, dal letto. La sensazione era alleviata da bagni caldi.26
Le lesioni cutanee potrebbero essere una manifestazione tardiva della COVID-19, a causa della comparsa tardiva dopo il picco delle infezioni.27 Nel nostro studio, la maggior parte dei pazienti (102, 77,9%) ha avuto un’eruzione cutanea dopo altri sintomi, che può essere indotta da una reazione immunomediata ritardata al virus in pazienti geneticamente predisposti28 o da una risposta precoce di IFN-I in pazienti giovani, con conseguenti cambiamenti microangiopatici.29 Il 6,3% dei pazienti con IC era asintotico, eccetto le lesioni cutanee. Long ha trovato tra 178 pazienti con CI confermata in laboratorio, il 20,8% dei pazienti era asintomatico. Questi pazienti CI asintomatici avevano una durata più lunga dello spargimento virale e una risposta immunitaria più debole al COVID-19 rispetto ai pazienti sintomatici.30
Molti ricercatori hanno preso biopsie da pazienti CI cercando di trovare qualche indizio delle malattie astute e minacciose. In questo momento, COVID-19 è già stato presente nelle cellule epiteliali della pelle colpita.31
Nel nostro studio, 39 pazienti hanno avuto esami bioptici. Le manifestazioni cutanee variabili nei pazienti con IC riflettono uno spettro di interazione virale con la pelle.
Le lesioni ascrali (dita COVID) sono considerate come un continuum che va da macule eritematose, lesioni simili a geloni, a gangrena o ischemia digitale.21 Lo stato di ipercoagulazione e coagulazione intravascolare disseminata sono stati correlati con l’elevazione di D-dimero, fibrinogeno, prodotti di degradazione del fibrinogeno e tempo protrombina prolungato.32 Il tempo mediano dall’ischemia degli arti alla morte in cinque pazienti è stato di 12 giorni.33 Nel nostro studio, abbiamo trovato 70 pazienti con lesioni acro-ischemiche, tra cui gangrena, lesioni livedoidi, necrosi, perniosi, cianosi, petecchie, lesioni simil-cilboni, bollose, ulcerative, vasculitiche, edematose ed eritematose, discromie, con mortalità dell’8,6%.
Le lesioni simil-chilblain (CLL) sono diverse dai geloni idiopatici, dalla perniosi idiopatica. Le CLL e le lesioni vescicolari potrebbero essere utili come marcatori epidemiologici di CI. I dermatologi francesi presentano tre ipotesi di lesioni geloni: un altro fattore di confondimento rispetto alla COVID-19; una reazione post immunologica in forme asintomatiche di COVID-19; una reazione immunitaria speciale anti-virale. La maggior parte dei pazienti con lesioni simili a geloni aveva una CI lieve o asintomatica, che ha evidenziato questo tipo di eruzioni con conseguente prognosi positiva.34 Nel nostro studio, abbiamo trovato 20 pazienti con CLL che avevano sintomi, come febbre, tosse secca, disgenusia, diarrea, astenia, brivido, anosmia e mal di testa. Tutti hanno avuto un esito positivo.
Le manifestazioni istopatologiche della LLC sono vescicole intraepidermiche, alterazione vacuolare nello strato basale, cheratinociti sparsi singolarmente necrotici (apoptotici), edema del derma papillare, infiltrazione linfocitaria superficiale e profonda in un pattern perivascolare e fortemente perieccrino, con occasionali plasmacellule, vasi dilatati.18, 35 Il risultato dell’immunofluorescenza diretta era negativo.36 Locatelli presenta un paziente con CLL di lunga durata 17 giorni prima della comparsa di altri sintomi, suggerendo che i CLL di lunga durata potrebbero essere portatori del virus COVID-19.35
Le manifestazioni istopatologiche della perniosi sono infiltrato linfocitario perivascolare e perieccrino, vasculite linfocitaria, senza tromboembolia o vasculite da immunocomplessi. L’immunofluorescenza diretta è negativa per il deposito di immunoreattori. Nella lesione della porpora, le manifestazioni istopatologiche sono necrosi estese dell’epidermide e delle strutture annessiali, neutrofilia interstiziale e perivascolare con leucocitoclasia prominente, stravaso di globuli rossi, ectasia vascolare, vasculite leucocitoclastica, piccoli vasi danneggiati con necrosi fibrinoide, vasculopatia trombogenica.31 L’immunoistochimica (IHC) ha mostrato un’estesa deposizione di C5b-9, C3d, C4d all’interno della microvasculatura, la pelle dall’aspetto normale ha mostrato depositi microvascolari di C5b-9.31, 37 Le lesioni petecchiali/purpurpuriche sono sintomo di una CI più lieve.32 Alcuni ricercatori hanno trovato che perniosi, petecchie, lesioni simili a geloni non sono state riportate vasculopatie trombotiche.38 In una ricerca su 375 pazienti in Spagna, Cases ha trovato che i pazienti con CLL erano meno gravi polmonari rispetto ai pazienti con lesioni livedoidi. Le lesioni vescicolari erano nella fase iniziale della CI, prima di altri sintomi.39 Tuttavia, Torres-Navarro ha considerato che le lesioni simili a perniosi erano indotte dalla temperatura fredda e dall’immobilità.40
Le lesioni livedoidi e necrotiche erano poco comuni, e per lo più in pazienti anziani e gravi. Possono essere lesioni primarie di COVID-19 o legate all’occlusione vascolare.41 L’epidermide era leggermente necrotica. Nel derma papillare, i vasi sanguigni dilatati erano pieni di trombi ialini. Necrosi fibrinoide, endotelite e leucocitoclasia circondavano alcuni vasi nel derma reticolare. Le lesioni simili alla Livedo reticularis possono essere indotte dall’accumulo di microtrombi provenienti da altri organi, che hanno ridotto il flusso di sangue al sistema microvascolare cutaneo.23
L’eritema era la lesione più comune nell’IC. Le manifestazioni istopatologiche non erano speciali come segue: cheratinociti basali discheratotici, spongiosi, palloncini necrotici, nido di cellule di Langerhans, cambiamenti vacuolari basali con dermatite da interfaccia, liquefazione e infiltrazioni di cellule perivascolari, come istiociti e neutrofili o rari eosinofili, con minima satellitosi linfocitaria. Lo stravaso di globuli rossi, i vasi dilatati erano nel derma papillare e medio. Un piccolo trombo si trovava nel derma medio. I microtrombi non erano comuni nella lesione eritematosa. La vasculite era con detriti nucleari e un piccolo trombo.20, 42 Le lesioni simili all’eritema multiforme sono comuni nei bambini. L’eritema multiforme non associato a farmaci, l’orticaria causata da COVID-19 potrebbe suggerire un esito migliore.43
L’eruzione orticariforme doveva essere differenziata dall’orticaria idiopatica acuta e dall’eruzione orticaria indotta da farmaci. La conta delle cellule eosinofile nel sangue può avere un ruolo importante nella diagnosi e nella prognosi della COVID-19. Du ha trovato che l’80% dei pazienti con CI aveva eosinopenia.44 Le lesioni dell’orticaria correlate all’eosinofilia potrebbero essere un esito positivo della CI.43 Le manifestazioni istopatologiche erano presenti dermatiti di tipo vacuolare con occasionali cheratinociti necrotici, infiltrazione perivascolare di linfociti ed eosinofili, edema dermico.21
Nel nostro studio, abbiamo trovato solo due pazienti con sequele di iperpigmentazione al giorno d’inizio 10, e 21 rispettivamente. Se le sequele possono scomparire ha bisogno di tempo per dirlo.
I trattamenti di CI sono combinazioni di medicine anti-virali (idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir) e antibiotici (azitromicina, levofloxacina, ceftriaxone). Nel nostro studio, abbiamo trovato 24 (31,2%) pazienti che hanno ricevuto medicine per i sintomi della pelle, come antistaminici, corticosteroidi topici. La maggior parte dei pazienti non ha ricevuto medicine per il rash, perché le lesioni cutanee sono considerate auto-risolte in diversi giorni. Undici pazienti erano morti, le cui lesioni includevano lesioni papulovescicolari diffuse, lesioni vescicolari sparse, o papulovescicolari, lesioni acro-ischemiche, petecchie, bolle emorragiche, placche necrotiche. L’età dei pazienti dell’IC morte era da 49 a 80, l’età mediana era 65. Nessun paziente bambino era morto.
Non ci è ancora chiaro se le lesioni cutanee sono conseguenza secondaria dell’infezione respiratoria o infezione primaria della pelle. In futuro, più i medici prestano attenzione alle manifestazioni cutanee e istopatologiche, più eziologia della CI conosceremo.