INRが高すぎる患者の治療法

経口ビタミンK拮抗抗凝固薬（例：ワルファリンナトリウム）は、英国で常時約50万人の患者に処方されています1。 心房細動患者、心臓弁置換術を受けた患者、深部静脈血栓症（DVT）患者の血栓予防など、いくつかの適応症で使用されています。

ワルファリン治療の適切な管理には、患者の国際標準化比率 (INR) のモニタリングが必要です。 薬剤師が患者のINRを監視することはよくありますが、抗凝固過剰になった患者を管理するのは通常、医師です。 それでも、薬剤師は患者に過剰抗凝固を回復させるための治療を紹介する必要がある場合がありますので、そのような患者の管理方法について明確に理解することが重要です。

ワルファリンの使用は、出血のリスク上昇と関連しています。 過剰な抗凝固療法による出血の正確な発生率を測定することは困難であり，おそらく臨床現場によって治療時の出血の分類方法が異なることが原因であろう。 調査によると、出血症例の1％近くが致死的であることが示唆されています2。

治療オプション

ビタミンKの熱心な使用は、抗凝固療法再開時にワルファリン耐性を引き起こし、患者を血栓症のリスク上昇にさらす可能性があります。 ビタミンKを投与する前に、ワルファリン耐性の可能性と出血のリスクとのバランスをとる必要があり、それは患者の抗凝固療法の適応に従って決定される。

過剰な抗凝固療法を受けた患者に対する治療の選択肢は以下の通りです：

• 投与省略
• 経口フィトメナジオン（ビタミンK1）
• 静注フィトメナジオン
• Fresh frozen plasma (FFP);
• Prothrombin complex concentrates (PCC)．

どのオプションを使用するかは、主に治療時の患者の出血の重症度、または出血のリスクに依存します。 臨床医はまた、抗凝固療法をどの程度迅速に解除する必要があるかについても検討します。

過剰な抗凝固療法を受けた患者の管理に関する推奨事項は、「British National Formulary」に記載されています。

無症状患者

患者が無症状（つまり出血していない）場合、治療の必要性を判断するためにINRが用いられます。

INR 4.5-7.9

無症状の患者で、INRが治療上の最大値をわずかに上回っているだけの場合は、通常のワルファリン投与を省略し、INRの測定頻度を増やすだけで管理できることがよくあります。 INRは数日かけて低下する。 INRが5.0以下になったら、必要に応じてワルファリンを再投与する必要がある。 治療を再開するタイミングを決定する際には、個々の臨床パラメータ（例：転倒リスク、血圧、併存疾患）と患者のワルファリンに対する生来の感受性を考慮することが重要である。

出血のリスクが高い患者には以下が含まれます3:

• 70歳以上の人；
• 高血圧、糖尿病または腎不全の人；
• 以前に心筋梗塞、脳卒中または胃腸出血を経験した人。

こうした患者には、フィトメナジオンをmg経口投与（同様に、ワルファリン投与を省略）すべきです。 ほとんどの場合、点滴製剤（例：コナキオンMM）を経口投与する。

INR8.0以上

無症状のINR8.0以上の患者には、ワルファリン投与を省略し、フィトメナジオン1mgを経口投与します。

INRが8.0を大きく超える場合（転倒・出血の危険因子がない場合は10.0以上）、あるいは高齢で転倒の危険がある場合は、フィトメナジオン1～2mgの静注を検討します。

出血患者

INRが予定範囲内でも出血は起こりうる。

小出血

小出血には、限られた期間の打撲または鼻出血を呈する患者が含まれる。 軽度の出血を経験している抗凝固療法患者は、ワルファリンの投与を省略し、フィトメナジオン2mgを経口投与する必要があります。 INRが著しく高い（転倒や出血の危険因子がない患者の場合は8.0以上）、あるいは転倒の危険がある場合は、フィトメナジオン1～2mgを静脈内投与する。

大量出血

大量出血は二つのカテゴリーに細分化することが可能である。 第一は、生命、手足、視力に危険を及ぼす出血である。 これには、頭蓋内出血、後腹膜出血、眼球内出血、心膜出血、筋肉性出血が含まれます。 第二に、重大な血行動態の悪化（すなわち、血圧の大幅な低下）を引き起こさない出血であり、したがって生命、四肢または視力を脅かすものではない。

治療の目的は、できるだけ早く出血を止め、患者を安定させ、さらなる被害を抑えることです。

この状況ではワルファリン耐性のリスクはあまり関係ありませんが、特に血栓症のリスクが高い患者（例：重大な血友病患者または古い人工心肺の患者）については、依然として考慮する必要があります。 反転治療の方法は、患者の全体的な臨床像に依存します。

プロトロンビン複合体濃縮物

PCCは、プールされた血漿製品から得られた特定量のビタミンK依存性凝固因子の濃縮物です。

例えばベリプレックスは、これら4つの因子のすべてを治療レベルの量で含んでいます。

例えば、ベリプレックスには、これら4つの因子のすべてが治療可能なレベルで含まれています。 さらに、これらの製品に含まれる第VII因子のレベルは、ベリプレックスよりも低くなっています。 PCCはFFPよりもさらに迅速に患者のINRを低下させることが研究により示唆されている5,6。

PCCは、生命、視力、手足を脅かす大出血に対して推奨されます。

PCCは、生命や視力、手足を脅かすような大出血に対して推奨されています。 このような患者さんの転帰は、もともとの出血量や血腫の大きさが大きくなるにつれて悪化する可能性が高いのです。

PCCの欠点としては、高価であることと、ウイルス不活性化処理が施されているにもかかわらず、未知の病原体による感染を引き起こす可能性があることが挙げられます。 PCCは血栓症になる可能性があり、特に播種性血管内凝固症候群を引き起こす可能性があります（囲み記事参照）。

PCCは、5mgのフィトメナジオン静注で投与しなければなりません。

新鮮凍結血漿

FFPは、血液を遠心分離した後に得られる上澄みです。 従来は、ワルファリンによる過剰な抗凝固により出血している患者さんに対して選択される治療法でした。

FFPは血液製剤であるため、輸血と同じように感染症感染のリスクがあります。 このリスクは、メチレンブルーまたは溶剤洗浄剤で処理されたFFPを使用することで制限することができます。 しかし、処理済みのFFPは16歳以下の患者にしかルーチンに使用されない傾向にある。これはおそらく、コストが高くつくためであろう。 FFPに含まれるビタミンK依存性凝固因子の含有量にはばらつきがあります。

FFPは一般に、体液過多の患者への使用には適していません。

これらの制限にもかかわらず、FFPは英国や他の国々の多くの地域で過剰な抗凝固のために広く使用され続けています。 これはおそらく、低コストであることと、PCCの入手可能性が限られていることに起因しています。 2つの研究5,6の結果から，FFPは生命，手足，視力を脅かさない大出血（血行動態の悪化なし）に対して使用できることが示唆されている。

FFPはまた、内因性ビタミンK依存性凝固因子の産生を確実にするために、フィトメナジオン（Smg）の静脈内投与とともに投与されなければなりません。 INRが高いが出血していない患者のほとんどは、単純な投与省略やフィトメナジオン内服、INRモニタリングの頻度増加で管理できる。

しかし、状況によっては、INRが上昇しているかどうかにかかわらず、ワルファリンによって重症かつ生命にかかわる出血を引き起こす可能性があるのだ。 そのような患者は、ビタミンK依存性凝固因子の貯蔵量を補充するために、新鮮凍結血漿またはプロトロンビン複合体濃縮物を必要とする場合があります

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DMら、British Committee for Standards in HaematologyおよびNational Patient Safety Agencyからの勧告。

2.ハンリーJP.Br J Haematol 2006;136:26-9. ワーファリンの逆流。 J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. 経口抗凝固療法に関するガイドライン：第3版。

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL.

4.ワトソンHG、バグリンT、レイドローSL.ワルファリンによる過剰抗凝固の逆転における経口および静脈内ビタミンKの有効性と反応速度の比較。

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al.緊急経口抗凝固剤反転：凝固障害の修正に関する新鮮凍結血漿および凝固因子濃縮液の輸液の相対的有効性。 J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA.（以下、Lee）。 経口抗凝固療法における凝固因子濃縮製剤の使用に関する臨床的経験。 Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.

Lee CA.