COVID-19感染症患者の皮膚・皮膚病理組織像と関係

4 DISCUSSION

2020年3月11日に世界保健機構はCOVID-19をpandemic viral infectionと宣言しました。

COVID-19は、アイソザイムのACEであるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）、およびCOVID-19の細胞受容体を介して肺胞上皮細胞を攻撃し、主に心臓、腎臓、精巣、肺、結腸などの組織で発見された11。 ACE2は、Ang IIを切開してAng1-7を生成し、Ang IIによる血管平滑筋収縮、細胞増殖、好中球・マクロファージ・線維腫の滲出、血管炎症、肺換気機能低下、酸素量維持障害に拮抗する重要な役割を果たします12、13

インターロイキン（IL）-6は、サイトカインストームを引き起こす主要な炎症性因子の一つで、血管透過性を高め、内臓機能を弱める作用を持っています。 14

Dダイマー，CRPなどの血中炎症因子は，凝固異常の原因と考えられている。15重症のCOVID-19肺炎では，Dダイマー，フィブリノゲン，凝固機能の上昇を伴う。 D-ダイマーは、ウイルスによるサイトカインストームの引き金となり、凝固や微小血栓を誘発するため16、予後不良に関係すると考えられている17。 ウイルスとケラチノサイトの相互作用により、様々な臨床症状や組織学的症状が現れます18。多様な病変は、免疫調節障害、血管炎、血管血栓症、新生血管の影響を受けている可能性があります。

CI患者の皮膚病変は、紅斑性斑状、19、20蕁麻疹状、19、21水痘様、22臼状、網状皮斑、23小胞、chilblain様病変、24先端チアノーゼ、点状出血、先端虚血、乾燥壊疽など異質であり、そのような病変を持つ患者もいます。 Bouaziz は、炎症性病変（発疹、水痘、蕁麻疹）と血管性病変（虹彩斑、livedo、無 壊死性紫斑、壊死性紫斑、白斑様、チェリー血管腫）に分類した8 。

イタリアでは、最も多い病変は紅斑性皮疹（20％、18/88人）、次いで急性じんま疹3.4％（3/88人）です。 体幹が主な病変部位である。 痒みは軽度または消失した。 今回の結果は、これまでの報告と一致している。 発疹は紅斑が最も多く（76，38.4％），次いで蕁麻疹（27，13.6％）であった． 体幹が最も多く，次いで四肢（66, 35.7%）であった． 42.9%の患者が痒み，灼熱感，痛みなどの症状を有していた． ポーランドでは，CI患者2名に皮膚知覚過敏がみられた。 この異常な過敏症は，衣服やベッドなど，あらゆる種類の接触で悪化した。 26

皮膚病変は、感染ピーク後の遅発性であるため、COVID-19の晩発性である可能性がある。27 我々の研究では、ほとんどの患者（102、77.9%）に他の症状の後に発疹があったが、これは遺伝的に素因のある患者のウイルスに対する遅延免疫仲介反応28または若年患者の早期IFN-I反応により、微細血管障害性変化をもたらすことがある29。 Longは、検査で確認された178人のCI患者のうち、20.8％が無症状であることを見いだした。 30

多くの研究者がCI患者から生検を行い、この巧妙で脅威的な疾患の何らかの手がかりを見つけようとしている。 31

我々の研究では、39人の患者が生検を受けた。

皮膚病変（COVID toes）は、紅斑、白骨病変から壊疽や指の虚血に至る連続体として考えられています。 33 私たちの研究では，壊疽，livedoid病変，壊死，穿孔，チアノーゼ，点状出血，chilblain-like，水疱，潰瘍性，血管炎，浮腫，紅斑病変，色素異常などの先端虚血性病変が70例に認められ，死亡率は8.6％であった．

白斑様病変（CLL）は、特発性白斑、特発性ペルニオーズとは異なるものである。 CLLと小水疱性病変はCIの疫学的マーカーとして有用である可能性がある。 フランスの皮膚科医は，COVID-19とは別の交絡因子，COVID-19の無症状型における後免疫反応，特殊な免疫抗ウイルス反応，という3つの仮説を提示している． 34 我々の研究では，20名のCLL患者が発熱，空咳，発声障害，下痢，無力症，戦慄，アノスミア，頭痛などの症状を呈した． これらの患者はすべて良好な転帰をたどった。

CLLの病理組織学的症状は、表皮内小胞、基底層の空胞変化、散在する単一壊死（アポトーシス）ケラチノサイト、乳頭状真皮の浮腫、血管周囲および強周期の表面および深層のリンパ球浸潤、時折、プラズマ細胞、血管の拡張が見られます18、35 直接免疫蛍光検査結果は陰性でした36。 Locatelliは、他の症状が出現する17日前に長期間のCLLを発症した患者を発表し、長期間のCLLはCOVID-19ウイルスのキャリアである可能性を示唆しています35

perniosisの組織学的症状は、血栓塞栓症や免疫複合血管炎のない血管周囲とエイクリン周囲のリンパ球浸潤、リンパ球性の血管炎である。 直接免疫蛍光法では免疫反応物質の沈着は陰性である。 紫斑病では、表皮および付属器官の広範な壊死、白血球破砕を伴う間質および血管周囲の好中球増加、赤血球の溢出、血管拡張、白血球破砕性血管炎、フィブリノイド壊死を伴う小血管損傷、血栓性血管障害などが病理学的に認められます31。 免疫組織化学的（IHC）により、微小血管内に C5b-9, C3d, C4d の広範な沈着が認められ、正常皮膚では C5b-9 の微小血管への沈着が認められました31, 37 点状出血/紫斑病は軽度の CIの症状です32. 38 スペインで行われた 375 人の患者の研究では、CLL 患者が livedoor 病変を持つ患者と比較して、肺の重症度が低いことが判明し た。 しかし、Torres-Navarroはperniosis-like lesionsは寒冷や不動によって引き起こされると考えた40

livedoidやnecrotic lesionsは珍しく、ほとんどが高齢者や重症患者に見られた。 41 表皮はわずかに壊死していた。 真皮乳頭部には拡張した血管がヒアルロン酸血栓で充満していた． 真皮の網状組織では，フィブリノイド壊死，血管内皮炎，白血球減少が血管を取り囲んでいた． このような病変は，他臓器に由来する微小血栓が蓄積し，皮膚微小血管系への血流が低下することにより誘発されると考えられる23）。 病理組織学的所見では、角化不全の基底細胞、海綿状細胞、風船状壊死、ランゲルハンス細胞の巣、界面皮膚炎、液状化を伴う基底空胞変化、組織球や好中球、稀な好酸球などの血管周囲の細胞浸潤、最小のリンパ球衛星症など、特別なことはなかった。 赤血球の滲出，血管の拡張は真皮乳頭部および中層にみられた。 真皮中層に小さな血栓を認めた。 微小血栓は紅斑にはあまりみられなかった。 20, 42 多形紅斑様病変は小児に多くみられる。 また、COVID-19による非薬物性多形紅斑、蕁麻疹は、より良い転帰を示唆する可能性がある。

蕁麻疹様発疹は、急性特発性蕁麻疹と薬剤性発疹との鑑別が必要であった。 好酸球の血中濃度は、COVID-19の診断と予後において大きな役割を果たすと考えられる。 病理組織学的症状として、壊死した角化細胞を伴う空胞型皮膚炎、リンパ球と好酸球の血管周囲への浸潤、皮膚浮腫がみられた21。

治療法としては、抗ウイルス剤（ヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビル）と抗生剤（アジスロマイシン、レボフロキサシン、セフトリアキソン）の併用が挙げられる。 また，皮膚症状に対して抗ヒスタミン薬，局所副腎皮質ホルモン薬などを投与されている患者数は24名（31.2％）であった。 また，発疹は数日で自然治癒すると考えられるため，ほとんどの症例で発疹に対する薬剤の投与はなかった． 死亡例は11例で，びまん性丘疹小水疱，散在性小水疱，丘疹小水疱，肢端紅斑，点状出血，出血性水疱，壊死斑などの病変がみられた． 死亡した患者の年齢は49歳から80歳で、中央値は65歳であった。

皮膚病変が呼吸器関連の感染による二次的なものか、皮膚への一次的な感染なのかはまだ不明である。 今後、医師が皮膚症状や病理組織学的症状に注意を払えば払うほど、CIの病因が明らかになると思われる。