Hur man behandlar en patient med för högt INR

Orala antikoagulantia med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarinnatrium) förskrivs till cirka 500 000 patienter i Storbritannien vid varje tillfälle1. De används för flera indikationer, bland annat tromboprofylax för patienter med förmaksflimmer, eller som har genomgått ett mekaniskt hjärtklaffbyte eller haft djup ventrombos (DVT). De används också för att behandla pågående DVT eller lungemboli.

En lämplig hantering av warfarinbehandling kräver övervakning av patienternas internationella normaliserade kvot (INR). Även om apotekare ofta övervakar sina patienters INRs, är det vanligtvis läkare som hanterar patienter som har blivit överantikoagulerade. Trots detta kan farmaceuterna behöva hänvisa patienter till behandling för att vända överantikoagulationen, så det är viktigt att ha en tydlig förståelse för hur sådana patienter hanteras. Det hjälper också att förstå den efterföljande vården av patienter som har genomgått omvänd behandling med warfarin.

Warfarinanvändning är förknippad med en ökad risk för blödning. Den exakta förekomsten av blödning på grund av överdriven antikoagulation är svår att mäta, möjligen på grund av variationer i hur blödning klassificeras vid behandling i olika kliniska miljöer. Studier tyder på att nästan 1 % av blödningsfallen är dödliga2. Orala antikoagulantia anses därför utgöra en betydande potentiell risk för patientsäkerheten.

Behandlingsalternativ

Overentusiastisk användning av K-vitamin kan orsaka warfarinresistens när antikoagulationen återupptas, vilket utsätter patienten för en ökad risk för trombos. Innan K-vitamin administreras måste risken för warfarinresistens vägas mot blödningsrisken – som bestäms enligt patientens indikation för antikoagulation.

Behandlingsalternativen för patienter som har blivit överantikoagulerade är:

• Underlåtelse av dosering;
• Oral fytomenadion (K1-vitamin);
• Intravenöst fytomenadion;
• Färskfryst fryst plasma (FFP);
• Protrombinkomplexkoncentrat (PCC).

Vilket alternativ som ska användas beror främst på hur allvarlig patientens blödning, eller risk för blödning, är vid behandlingstillfället. Kliniker tar också hänsyn till hur snabbt och i vilken utsträckning antikoagulationen behöver reverseras. Varje krav på omvänd warfarinbehandling kan fungera som ett tillfälle att se över om warfarinbehandling fortfarande är nödvändig för patienten.

Rekommendationer för hantering av patienter som har blivit överantikoagulerade ingår i ”British National Formulary”. Det kan också finnas lokala riktlinjer, till exempel de som gäller för sjukhusen i norra England och som denna artikel bygger på.

Asymptomatiska patienter

Om patienterna är asymptomatiska (dvs. inte blöder) används deras INR för att avgöra behovet av behandling. Oavsett vilken behandling som används är det viktigt att öka frekvensen av INR-övervakningen tills den återgår till det önskade intervallet.

Mätning av INR var 24:e timme räcker vanligtvis om inte en klinisk försämring inträffar.

INR 4,5-7,9

Asymtomatiska patienter med ett INR som bara ligger något över det terapeutiska maximala värdet kan ofta hanteras helt enkelt genom att utelämna den vanliga warfarindosen och öka frekvensen av INR-övervakningen. INR kommer att minska under flera dagar. Warfarin ska vid behov återupptas när INR sjunker under 5,0. Hänsyn till individuella kliniska parametrar (t.ex. fallrisk, blodtryck, komorbiditeter) och patientens inneboende känslighet för warfarin är viktiga när man beslutar när behandlingen ska återupptas.

Patienter med ökad blödningsrisk är bland annat3:

• De som är över 70 år;
• De som har hypertoni, diabetes eller njurinsufficiens;
• De som tidigare har drabbats av hjärtinfarkt, slaganfall eller gastrointestinal blödning.

För sådana patienter ska mg fytomenadion ges peroralt (samt utelämna sin warfarindos). I de flesta fall administreras ett IV-preparat (t.ex. Konakion MM) oralt. Det finns dock belägg för att det finns en stor variation i effektivitet och tidsåtgång för att en dos av oralt fytomenadion ska sänka en patients INR4.

INR över 8,0

Asymptomatiska patienter med ett INR över 8,0 bör få sin warfarindos utelämnad och ges 1 mg fytomenadion oralt.

Om INR ligger kraftigt över 8,0 (uppåt 10,0 för en patient utan riskfaktorer för fall eller blödning), eller om patienten är äldre och riskerar att falla, kan 1-2 mg fytomenadion intravenöst övervägas.

Blödande patienter

Blödning kan inträffa även när INR ligger inom det avsedda intervallet. För blödande patienter styr allvarlighetsgraden av blödningen om Warfarin reverseringsbehandling används eller inte och vilken typ av behandling som används – inte INR-nivån.

Mindre blödning

Mindre blödning skulle inkludera patienter som presenterar sig med blåmärken eller epistaxis av begränsad varaktighet. Antikoagulerade patienter som upplever mindre blödningar bör få sina warfarindoser utelämnade och ges 2 mg oralt fytomenadion. Om patienten har ett signifikant högt INR (över 8,0 för en patient utan riskfaktorer för fall eller blödning) eller löper risk att falla, bör han eller hon ges 1-2 mg IV fytomenadion.

Större blödning

Större blödning kan delas in i två kategorier. Den första är blödningar som utgör en risk för liv, lem eller syn. Detta inkluderar intrakraniell, retroperitoneal, intraokulär, perikardiell och muskulär blödning. Den andra kategorin är blödningar som inte orsakar någon allvarlig hemodynamisk försämring (dvs. en betydande sänkning av blodtrycket) och som därför inte hotar liv, lemmar eller syn. Exempel på detta är vissa GI-blödningar eller kontinuerlig epistaxis2.

Syftet med behandlingen bör vara att stoppa blödningen så snabbt som möjligt och stabilisera patienten, för att på så sätt begränsa ytterligare skador.

Risken för warfarinresistens är mindre relevant i denna situation, men måste ändå beaktas, särskilt för patienter med stor risk för trombos (t.ex. patienter med en allvarlig trombofili eller mottagare av äldre hjärtklaffproteser). Metoden för reverseringsbehandling beror på patientens övergripande kliniska bild.

Protrombinkomplexkoncentrat

PCC är koncentrat av specifika mängder vitamin K-beroende koagulationsfaktorer som erhålls från poolade plasmaprodukter. Det finns flera PCC tillgängliga i Storbritannien, som alla innehåller olika mängder av faktorerna II, VII, IX och X samt proteinerna C och S.

Beriplex, till exempel, innehåller terapeutiska nivåer av alla dessa fyra faktorer. Andra produkter innehåller endast tre av dessa faktorer. Dessutom är nivåerna av faktor VII i dessa produkter lägre än i Beriplex. Studier tyder på att PCC sänker patientens INR ytterligare och snabbare än FFP5,6. Det är dock svårt att få fram uppgifter om patientresultat för denna patientkohort på grund av den brådska med vilken behandlingen måste ges.

PCC rekommenderas vid större blödningar som är livs-, syn- och lemhotande. De är särskilt användbara för behandling av patienter med intrakraniell blödning. Utfallet för sådana patienter försämras sannolikt i takt med att den ursprungliga blödningens volym och hematomets storlek ökar. PCC:s förmåga att inducera en snabb och fullständig reversering av överantikoagulation är därför fördelaktig.

Nackdelar med PCC är bland annat dess höga kostnad och dess potential att orsaka infektion med okända patogener – trots behandling för virusinaktivering. PCC kan vara trombogen och kan i synnerhet orsaka disseminerad intravaskulär koagulation (se ruta). Detta är dock ett mindre problem för patienter som har varit överdrivet antikoagulerade2.

PCC måste administreras med 5 mg fytomenadion i IV. Detta återställer kroppens förmåga att tillverka K-vitaminberoende koagulationsfaktorer, vilket gör att den minskning av INR som genereras av PCC kan bibehållas.

Färskfryst plasma

FFP är den supernatant som erhålls efter att en enhet blod har centrifugerats. Traditionellt har det varit den bästa behandlingen för patienter som blöder på grund av överantikoagulering med warfarin. På grund av problem som begränsar dess lämplighet används det dock inte längre i lika stor utsträckning som tidigare.

Då FFP är en blodprodukt innebär det samma risker för överföring av infektioner som alla blodtransfusioner. Denna risk kan begränsas genom att använda FFP som har behandlats med metylenblått eller lösningsmedel. Behandlad FFP tenderar dock att endast användas rutinmässigt till patienter under 16 år – förmodligen på grund av den ökade kostnaden. Innehållet av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer i FFP-produkter varierar. Vissa bevis tyder på att det vid användning av dessa produkter kan vara svårt att uppnå en tillräcklig nivå av faktor IX för att inducera hemostas.

FFP är i allmänhet inte lämpligt för användning hos patienter som är överbelastade med vätska. FFP kan inte heller administreras lika snabbt som PCC, så det är mindre sannolikt att det används när en koagulopati behöver korrigeras snabbt.

Trots dessa begränsningar fortsätter FFP att användas i stor utsträckning för överdriven antikoagulation i många områden i Storbritannien och andra länder. Detta beror möjligen på dess låga kostnad och den begränsade tillgången på PCC. Resultaten av två studier5,6 tyder på att FFP skulle kunna användas vid större blödningar (utan hemodynamisk kompromiss) som inte är livs-, lem- eller synhotande. Detta råd upprepas av Northern Regional Haematologists Group2.

FFP måste också administreras med Smg IV fytomenadion för att säkerställa produktionen av endogena vitamin K-beroende koagulationsfaktorer.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Rekommendationer från British Committee for Standards in Haematology och National Patient Safety Agency. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Warfarin reversering. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Riktlinjer för oral antikoagulation: tredje upplagan. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. En jämförelse av effekten och svarsfrekvensen av oralt och intravenöst K-vitamin vid reversering av överantikoagulation med warfarin. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on correction of the coagulopathy. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Klinisk erfarenhet av användning av koagulationsfaktorkoncentrat vid oral reversering av antikoagulation. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.