Kutana, hudhistopatologiska manifestationer och samband med patienter med COVID-19-infektion

4 DISKUSSION

Den 11 mars 2020 förklarade Världshälsoorganisationen att COVID-19 var en pandemisk virusinfektion. Just nu var de bekräftade fallen mer än 8 miljoner globalt fram till den 17 juni.

COVID-19 angriper alveolära epitelceller genom angiotensin-konverterande enzym 2 (ACE2) som är ACE av isoenzym, samt cellulär receptor för COVID-19, som främst finns i kardiovaskulära, njurar, testiklar, lungor, tjocktarmen och andra organisationer11. ACE2 spelar en viktig roll för att inkräkta Ang II för att generera Ang1-7, vilket antagoniserar Ang II-inducerad vaskulär glattmuskelkontraktion, cellproliferation, exsudation av neutrofiler, makrofager och fibrinösa, vaskulära inflammationer, förlust av pulmonell ventilationsfunktion och problem med att upprätthålla syresättning.12, 13

Interleukin (IL)-6 är en av de viktigaste proinflammatoriska faktorerna som resulterar i cytokinstorm, ökar den vaskulära permeabiliteten, försvagning av organfunktionen. Förhöjda IL-6-nivåer hittades hos allvarliga, kritiskt sjuka COVID-19-patienter, som en biomarkör för bedömning av allvarlighetsgraden.14

Vissa inflammationsfaktorer i blodet, såsom D-dimer och CRP, tros vara ansvariga för koagulationsavvikelser.15 Allvarlig COVID-19-pneumoni åtföljs av förhöjda värden av D-dimer, fibrinogen och koagulationsfunktion. På grund av den cytokinstorm som utlöses av viruset och som kan inducera koagulation och mikrothromb16 kan D-dimer relateras till dålig prognos.17

Viruspartiklar hittas i kutana blodkärl hos CI-patienter. Viral interaktion med keratinocyter, vilket kan resultera i ett spektrum av kliniska och histologiska manifestationer.18 Variabla lesioner kan påverkas av immun dysreglering, vaskulit, kärltrombos, neoangiogenes.

Kutana lesioner hos CI-patienter är heterogena, t.ex. erytematösa makulopapulära,19, 20 urtikariella,19, 21 vattkoppsliknande,22 morbilliformiga, livedo reticularis,23 vesikulära, chilblainliknande lesioner,24 akrocyanos, petechiae, akral ischemisk, torr gangrän. Bouaziz delade upp skadorna i två kategorier: inflammatoriska skador (exantem, vattkoppor, urtikaria), vaskulära skador (violaceous macules, livedo, no-nekrotisk purpura, nekrotisk purpura, chilblain-liknande, körsbärsangiom).8 Marzano föreslår dock att man delar upp livedo reticularis/racemosa och purpura i två isolerade typer, eftersom den första var av vaskulopatiskt ursprung och den senare av vaskulistisk patogenes.25

I Italien är den vanligaste skadan erytematöst utslag (20 %, 18/88), följt av akut urtikaria 3,4 % (3/88). Stammen är den mest drabbade regionen. Klådan var mild eller obefintlig. Våra resultat överensstämmer med tidigare rapporter. Den vanligaste eruptionen var erytematösa lesioner (76, 38,4 %), följt av urtikaria (27, 13,6 %). Bålen var den mest drabbade lesionen, följt av extremiteterna (66, 35,7 %). 42,9 % av patienterna hade symtom på lesionerna, t.ex. klåda, sveda eller smärta. I Polen hittades kutan hyperestesi hos två CI-patienter. Den onormala överkänsligheten förvärrades av alla typer av beröring, även kläder och sängar. Känslan lindrades av varma bad.26

Kutana lesioner kan vara en sen manifestation av COVID-19, eftersom de uppträder sent efter infektionstoppen.27 I vår studie hade de flesta patienterna (102, 77,9 %) utslag efter andra symtom, vilket kan orsakas av en fördröjd immunmedierad reaktion på viruset hos genetiskt predisponerade patienter28 eller ett tidigt IFN-I-svar hos unga patienter, vilket resulterar i mikroangiopatiska förändringar.29 6,3 % av CI-patienterna hade inga symtom förutom kutana lesioner. Long fann att bland 178 laboratoriebekräftade CI-patienter var 20,8 % asymtomatiska. Dessa asymtomatiska CI-patienter hade en längre varaktighet för virusutsöndring och ett svagare immunsvar mot COVID-19 än symptomatiska patienter.30

Många utredare tog biopsier från CI-patienter för att försöka hitta några ledtrådar till de listiga och hotfulla sjukdomarna. Just nu har COVID-19 redan funnits i epitelceller i den drabbade huden.31

I vår studie hade 39 patienter biopsiundersökningar. Variabla kutana manifestationer hos patienter med CI återspeglar ett spektrum av viral interaktion med huden.

Akrala lesioner (COVID-tecken) betraktas som ett kontinuum som sträcker sig från erythematösa makulaturer, chilblainliknande lesioner till gangrän eller digital ischemi.21 Tillståndet av hyperkoagulation och disseminerad intravaskulär koagulation var relaterat till förhöjning av D-dimer, fibrinogen, fibrinogena nedbrytningsproduktioner och förlängd protrombintid.32 Mediantiden från ischemi i lemmar till dödsfall hos fem patienter var 12 dagar.33 I vår studie fann vi 70 patienter med akro-ischemiska lesioner, inklusive gangrän, levonoida lesioner, nekros, pernios, cyanos, petechier, chilblainliknande, bullous, ulcerativa, vaskulära, ödematösa och erytematösa lesioner, dyschromi, med en mortalitet på 8,6 %.

Chilblain-liknande lesioner (CLL) skiljer sig från idiopatiska chilblainer, idiopatisk pernios. CLL och vesikulära lesioner kan vara användbara som epidemiologiska markörer för CI. Franska dermatologer presenterar tre hypoteser om chilblainlesioner: en annan förväxlingsfaktor än COVID-19, postimmunologisk reaktion i asymtomatiska former av COVID-19, särskild immunologisk antiviral reaktion. De flesta patienter med chilblainliknande lesioner hade mild CI eller var asymtomatiska, vilket belyser denna typ av eruptioner som resulterar i en positiv prognos.34 I vår studie fann vi att 20 patienter med CLL hade symtom, såsom feber, torrhosta, dysgenusia, diarré, asteni, rysningar, anosmia och huvudvärk. Alla hade ett positivt utfall.

Histopatologiska manifestationer av CLL är intraepidermal vesikel, vakuolär förändring i basalskiktet, spridda enstaka nekrotiska (apoptotiska) keratinocyter, ödem i papillär dermis, ytlig och djup lymfocytinfiltration i ett perivaskulärt och starkt periekkrint mönster, med enstaka plasmaceller, dilaterade kärl.18, 35 Resultatet av direkt immunofluorescens var negativt.36 Locatelli presenterar en patient med långvarig CLL 17 dagar före uppkomsten av andra symtom, vilket tyder på att långvarig CLL kan vara bärare av COVID-19-virus.35

Histopatologiska manifestationer av pernios är lymfocytärt infiltrat perivaskulärt och periekkrint, lymfocytär vaskulit, utan tromboembolism eller immunkomplex vaskulit. Direkt immunofluorescens är negativ för immunoreaktantdeposition. Vid purpura lesion är de histopatologiska manifestationerna omfattande nekros av epidermis och adnexala strukturer, interstitiell och perivaskulär neutrofili med framträdande leukocytoklasi, extravasering av erytrocyter, vaskulär ektasi, leukocytoklastisk vaskulit, små kärl skadade med fibrinoid nekros, trombogen vaskulopati31 . Immunohistokemisk (IHC) visade omfattande avlagringar av C5b-9, C3d, C4d i mikrovaskulaturen, normal hud visade mikrovaskulära avlagringar av C5b-9.31, 37 Petechiae/purpuriska lesioner är symptom på mildare CI.32 Vissa forskare fann att perniosis, petechiae, chilblain-liknande lesioner inte rapporterades trombotisk vaskulopati.38 I en undersökning av 375 patienter i Spanien fann Cases att patienter med CLL hade mindre allvarlig lunginflammation jämfört med patienter med livedoid lesioner. Vesikulära lesioner fanns i ett tidigt skede av CI, före andra symtom.39 Torres-Navarro ansåg dock att perniosliknande lesioner inducerades av kall temperatur och immobilitet.40

Livedoida och nekrotiska lesioner var ovanliga, och mestadels hos äldre, allvarliga patienter. Det kan vara primära lesioner av COVID-19 eller relaterade till vaskulär ocklusion.41 Epidermis var lätt nekrotisk. I den papillära dermis var dilaterade blodkärl fyllda med hyalintrombi. Fibrinoid nekros, endoteliit och leukocitoklasi omgav vissa kärl i retikulär dermis. Livedo reticularis-liknande lesioner kan framkallas av ackumulering av mikrotromboser med ursprung i andra organ, vilket minskade blodflödet till det kutana mikrovaskulatursystemet.23

Erythema var den vanligaste lesionen i CI. Histopatologiska manifestationer var inte speciella enligt följande: dyskeratotiska basala keratinocyter, spongios, ballongbildning nekrotisk, nest av Langerhanska celler, basala vakuolära förändringar med gränssnittsdermatit, liquefaction och perivaskulära cellinfiltrationer, såsom histiocyter och neutrofiler eller sällsynta eosinofiler, med minimal lymfocytär satellitos. Extravasering av röda blodkroppar, dilaterade kärl fanns i den papillära och mellersta dermis. En liten tromb fanns i den mellersta dermis. Mikrotrombi var inte vanligt förekommande i erythematösa lesioner. Vaskulit var med kärnavfall och en liten trombus.20, 42 Erythema multiform-liknande lesioner är vanliga hos barn. Icke läkemedelsassocierat erythema multiforme, urtikaria orsakad av COVID-19 kan tyda på bättre utfall.43

Urtikariformt utslag behövde särskiljas från akut idiopatisk urtikaria och urtikariskt läkemedelsinducerat utslag. Eosinofila celler i blodet kan ha en viktig roll i COVID-19-diagnosen och prognosen. Du fann att 80 % av CI-patienterna hade eosinopeni.44 Urtikarialäsioner relaterade till eosinofili kan vara ett positivt utfall av CI.43 Histopatologiska manifestationer var närvarande dermatit av vacuolär typ med enstaka nekrotiska keratinocyter, perivaskulär infiltration av lymfocyter och eosinofiler, dermalt ödem.21

I vår studie fann vi endast att två patienter hade följdsjukdomar med hyperpigmentering på debutdag 10, respektive 21. Om sekvenserna kan försvinna behöver tiden utvisa.

Behandlingar av CI är en kombination av antivirala läkemedel (hydroxiklorokin, lopinavir/ritonavir) och antibiotika (azitromycin, levofloxacin, ceftriaxon). I vår studie fann vi att 24 (31,2 %) patienter fick läkemedelsanvändning för hudsymtom, t.ex. antihistamin, topiska kortikosteroider. De flesta patienterna fick inte medicin för utslag, eftersom kutana lesioner anses vara självläkande på flera dagar. Elva patienter avled, vars lesioner omfattade diffusa papulovesikulära lesioner, spridda vesikulära eller papulovesikulära lesioner, akroischemiska lesioner, petechier, hemorragiska bullae, nekrotiska plack. Dödsorsakspatienterna var mellan 49 och 80 år gamla, medianåldern var 65 år. Inga barnpatienter var dödsfall.

Vi är fortfarande oklara om kutana lesioner är sekundära följder av andningsrelaterad infektion eller primär infektion i huden. I framtiden, ju mer läkare uppmärksammar kutana och histopatologiska manifestationer, desto mer etiologi för CI kommer vi att veta.