Jak léčit pacienta, jehož INR je příliš vysoké

Orální antikoagulancia s antagonisty vitaminu K (např. warfarin sodný) jsou ve Velké Británii předepisována vždy přibližně 500 000 pacientů1. Používají se z několika indikací, včetně tromboprofylaxe u pacientů s fibrilací síní nebo u pacientů, kteří podstoupili mechanickou náhradu srdeční chlopně nebo měli hlubokou žilní trombózu (HŽT). Používají se také k léčbě současné hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.

Vhodná léčba warfarinem vyžaduje sledování mezinárodního normalizovaného poměru (INR) pacientů. Zatímco lékárníci často monitorují INRs svých pacientů, jsou to obvykle lékaři, kteří spravují pacienty, u nichž došlo k nadměrné antikoagulaci. Přesto se může stát, že lékárníci budou muset pacienty odeslat k léčbě, která nadměrnou antikoagulaci zvrátí, a proto je nezbytné mít jasnou představu o tom, jak se s takovými pacienty zachází. Pomáhá také porozumět následné péči o pacienty, kteří podstoupili léčbu zvratem warfarinu.

Užívání warfarinu je spojeno se zvýšeným rizikem krvácení. Přesný výskyt krvácení v důsledku nadměrné antikoagulace je obtížné měřit, pravděpodobně kvůli rozdílům ve způsobu klasifikace krvácení při léčbě v různých klinických podmínkách. Studie naznačují, že téměř 1 % případů krvácení je smrtelné2. Perorální antikoagulancia jsou proto považována za významné potenciální riziko pro bezpečnost pacientů.

Možnosti léčby

Příliš časté užívání vitaminu K může při opětovném zahájení antikoagulace způsobit rezistenci na warfarin, což pacienta vystavuje zvýšenému riziku trombózy. Před podáním vitaminu K je třeba zvážit možnost vzniku rezistence na warfarin a riziko krvácení – určuje se podle indikace pacienta k antikoagulaci.

Možnosti léčby pacientů s nadměrnou antikoagulací jsou:

• Vynechání dávky;
• Orální fytomenadion (vitamin K1);
• Intravenózní fytomenadion;
• Čerstvá mražená plazma (FFP);
• Koncentráty protrombinového komplexu (PCC).

Kterou možnost použít, závisí především na závažnosti krvácení pacienta nebo na riziku krvácení v době léčby. Lékaři také zvažují, jak rychle a v jakém rozsahu je třeba antikoagulaci zvrátit. Jakýkoli požadavek na reverzní léčbu warfarinem může sloužit jako příležitost k přezkoumání, zda je léčba warfarinem pro pacienta stále nezbytná.

Doporučení pro léčbu pacientů, kteří byli nadměrně antikoagulováni, jsou obsažena v „British National Formulary“. Mohou také existovat místní pokyny, například pokyny pro nemocnice v severní Anglii, z nichž vychází tento článek.

Asymptomatičtí pacienti

Pokud jsou pacienti asymptomatičtí (tj. nekrvácejí), používá se k určení potřeby léčby jejich INR. Bez ohledu na to, jaká léčba je použita, je důležité zvýšit frekvenci monitorování INR, dokud se nevrátí do požadovaného rozmezí.

Měření INR každých 24 hodin je obvykle dostačující, pokud nedojde ke klinickému zhoršení.

INR 4,5-7,9

Asymptomatické pacienty s INR, které je jen mírně nad terapeutickým maximem, lze často zvládnout jednoduše vynecháním jejich obvyklé dávky warfarinu a zvýšením frekvence monitorování INR. INR se během několika dnů sníží. Warfarin by měl být v případě potřeby znovu nasazen, když INR klesne pod 5,0. Při rozhodování, kdy by měla být léčba znovu zahájena, je důležité zvážit individuální klinické parametry (např. riziko pádu, krevní tlak, komorbidity) a vrozenou citlivost pacienta na warfarin.

Mezi pacienty se zvýšeným rizikem krvácení patří3:

• Ti, kterým je více než 70 let;
• Ti, kteří mají hypertenzi, diabetes nebo selhání ledvin;
• Ti, kteří v minulosti prodělali infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu nebo gastrointestinální krvácení.

Těmto pacientům by měl být mg fytomenadionu podáván perorálně (stejně jako vynechání jejich dávky warfarinu). Ve většině případů se intravenózní přípravek (např. Konakion MM) podává perorálně. Důkazy však naznačují velké rozdíly v účinnosti a době potřebné k tomu, aby dávka perorálního fytomenadionu snížila INR4 pacienta.

INR nad 8,0

Asymptomatickým pacientům s INR nad 8,0 by měla být vynechána dávka warfarinu a podán 1 mg fytomenadionu perorálně.

Pokud je INR výrazně vyšší než 8,0 (až 10,0 u pacienta bez rizikových faktorů pro pád nebo krvácení) nebo je pacient starší a hrozí mu pád, lze zvážit podání 1-2 mg fytomenadionu intravenózně.

Pacienti s krvácením

Krvácení může nastat, i když je INR v zamýšleném rozmezí. U krvácejících pacientů se závažnost krvácení řídí tím, zda se použije reverzní léčba warfarinem a typ léčby – nikoliv hladinou INR.

Menší krvácení

Menší krvácení by zahrnovalo pacienty, u kterých se objeví modřiny nebo epistaxe omezeného trvání. Antikoagulovaným pacientům, u kterých se vyskytuje drobné krvácení, by měla být vynechána dávka warfarinu a měly by jim být podány 2 mg perorálního fytomenadionu. Pokud má pacient výrazně vysoké INR (nad 8,0 u pacienta bez rizikových faktorů pádu nebo krvácení) nebo je u něj riziko pádu, měl by dostat 1-2 mg intravenózního fytomenadionu.

Významné krvácení

Významné krvácení lze rozdělit do dvou kategorií. První je krvácení, které ohrožuje život, končetiny nebo zrak. Patří sem intrakraniální, retroperitoneální, nitrooční, perikardiální a svalové krvácení. Druhou skupinou je krvácení, které nezpůsobuje závažné hemodynamické kompromitace (tj. výrazný pokles krevního tlaku), a tudíž neohrožuje život, končetiny ani zrak. Příkladem jsou některá krvácení z trávicího traktu nebo kontinuální epistaxe2.

Cílem léčby by mělo být co nejrychlejší zastavení krvácení a stabilizace pacienta, a tím omezení dalšího poškození.

Riziko rezistence na warfarin je v této situaci méně relevantní, ale přesto je třeba jej zvážit, zejména u pacientů s velkým rizikem trombózy (např. u pacientů s velkou trombofilií nebo u příjemců starších protéz srdečních chlopní). Způsob reverzní léčby závisí na celkovém klinickém obrazu pacienta.

Koncentrát protrombinového komplexu

Koncentráty protrombinového komplexu jsou koncentráty specifického množství srážecích faktorů závislých na vitaminu K získané ze sdružených plazmatických produktů. Ve Velké Británii je k dispozici několik PCC, z nichž každý obsahuje různá množství faktorů II, VII, IX a X a proteinů C a S.

Například přípravek Beriplex obsahuje terapeutické hladiny všech těchto čtyř faktorů. Ostatní produkty obsahují pouze tři z těchto faktorů. Kromě toho jsou hladiny faktoru VII v těchto produktech nižší než v přípravku Beriplex. Studie naznačují, že PCC snižují INR pacienta dále a rychleji než FFP5,6. Získání údajů o výsledcích u této skupiny pacientů je však obtížné vzhledem k naléhavosti, s jakou musí být léčba podána.

PCCs se doporučují při závažném krvácení, které ohrožuje život, zrak a končetiny. Jsou zvláště užitečné pro léčbu pacientů s intrakraniálním krvácením. Výsledky u těchto pacientů se pravděpodobně zhoršují s tím, jak se zvětšuje objem původního krvácení a velikost hematomu. Schopnost PCC vyvolat rychlý a úplný zvrat nadměrné antikoagulace je proto výhodná.

Mezi nevýhody PCC patří jeho vysoká cena a možnost vyvolání infekce neznámými patogeny – navzdory tomu, že se léčí za účelem inaktivace virů. PCC může být trombogenní a zejména může způsobit diseminovanou intravaskulární koagulaci (viz rámeček). To však představuje menší problém u pacientů, kteří byli nadměrně antikoagulováni2.

PCC se musí podávat s 5 mg intravenózního fytomenadionu. Tím se obnoví schopnost organismu vyrábět srážecí faktory závislé na vitaminu K, což umožní udržet snížení INR vyvolané PCC.

Čerstvě zmrazená plazma

FFP je supernatant získaný po odstředění jednotky krve. Tradičně se jedná o léčbu volby u pacientů, kteří krvácejí v důsledku nadměrné antikoagulace warfarinem. Vzhledem k problémům, které omezují jeho vhodnost, se však již nepoužívá v takové míře jako dříve.

Jelikož je FFP krevní produkt, představuje stejné riziko přenosu infekce jako každá krevní transfuze. Toto riziko lze omezit použitím FFP, který byl ošetřen methylenovou modří nebo rozpouštědlovým detergentem. Ošetřený FFP však bývá rutinně používán pouze u pacientů mladších 16 let – pravděpodobně kvůli vyšší ceně. Obsah srážecích faktorů závislých na vitaminu K v produktech FFP je různý. Některé důkazy naznačují, že při použití těchto produktů může být obtížné dosáhnout dostatečné hladiny faktoru IX k navození hemostázy.

FP obecně není vhodná k použití u pacientů, kteří jsou přetíženi tekutinami. FFP také nelze podávat tak rychle jako PCC, takže je méně pravděpodobné, že bude použit v případě, kdy je třeba rychle korigovat koagulopatii.

Přes tato omezení se FFP nadále široce používá k nadměrné antikoagulaci v mnoha oblastech Spojeného království a dalších zemích. Důvodem je pravděpodobně jeho nízká cena a omezená dostupnost PCC. Výsledky dvou studií5,6 naznačují, že FFP by mohla být použita při závažném krvácení (bez hemodynamického ohrožení), které neohrožuje život, končetiny nebo zrak. Tuto radu potvrzuje i Severní regionální skupina hematologů2.

FFP musí být rovněž podávána se Smg intravenózního fytomenadionu, aby byla zajištěna tvorba endogenních srážecích faktorů závislých na vitaminu K.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Doporučení Britského výboru pro standardy v hematologii a Národní agentury pro bezpečnost pacientů. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation: třetí vydání. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. Srovnání účinnosti a míry odpovědi na perorální a intravenózní vitamin K při zvratu nadměrné antikoagulace warfarinem. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on the correction of the coagulopathy [Naléhavá perorální reverze antikoagulancií: relativní účinnost infuzí čerstvé mražené plazmy a koncentrátů srážecích faktorů na úpravu koagulopatie]. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Klinické zkušenosti s použitím koncentrátů srážecích faktorů při perorálním zvratu antikoagulace. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.