Kožní, kožní histopatologické projevy a vztah k pacientům s infekcí COVID-19

4 DISKUSE

11. března 2020 vyhlásila Světová zdravotnická organizace COVID-19 za pandemickou virovou infekci. Právě teď, k 17. červnu, bylo celosvětově potvrzeno více než 8 milionů případů.

COVID-19 napadá alveolární epiteliální buňky prostřednictvím angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2), což je izozym ACE, stejně jako buněčný receptor pro COVID-19, který se nachází hlavně v kardiovaskulárních, ledvinách, varlatech, plicích, tlustém střevě a dalších organizmech.11 ACE2 hraje důležitou roli při zařezávání Ang II za vzniku Ang1-7, který antagonizuje Ang II indukovanou kontrakci hladkého svalstva cév, buněčnou proliferaci, exudaci neutrofilů, makrofágů a fibrinu, zánět cév, ztrátu ventilační funkce plic a potíže s udržením okysličení.12, 13

Interleukin (IL)-6 je jedním z hlavních prozánětlivých faktorů, který vede k cytokinové bouři, zvyšuje permeabilitu cév, oslabuje funkci orgánů. U těžkých, kriticky nemocných pacientů s COVID-19 bylo zjištěno zvýšení hladiny IL-6 jako biomarkeru pro hodnocení závažnosti.14

Předpokládá se, že některé krevní zánětlivé faktory, jako je D-dimer, CRP, jsou zodpovědné s poruchami koagulace.15 Těžká pneumonie COVID-19 je doprovázena zvýšením D-dimeru, fibrinogenu, koagulační funkce. Vzhledem k vyvolání cytokinové bouře virem, která může indukovat koagulaci a mikrotromby,16 může D-dimer souviset se špatnou prognózou.17

Částice viru se u pacientů s CI nacházejí v kožních cévách. Dochází k interakci viru s keratinocyty, což může vést ke spektru klinických a histologických projevů.18 Variabilní léze mohou být ovlivněny imunitní dysregulací, vaskulitidou, trombózou cév, neoangiogenezí.

Kutánní léze u pacientů s CI jsou heterogenní, např. erytematózní makulopapulózní,19, 20 urtikariální,19, 21 podobné planým neštovicím,22 morbilliformní, livedo reticularis,23 vezikulární, chilblain-like léze,24 akrocyanóza, petechie, akrální ischemie, suchá gangréna. Bouaziz rozdělil léze do dvou kategorií: zánětlivé léze (exantém, kuří oka, kopřivka), vaskulární léze (fialózní makuly, livedo, no-nekrotická purpura, nekrotická purpura, chilblain-like, třešňový angiom).8 Marzano však navrhuje rozdělit livedo reticularis/racemosa a purpuru na dva izolované typy, protože první byl vaskulopatického původu, ve srovnání s druhým jako vaskulitická patogeneze.25

V Itálii je nejčastějším postižením erytematózní vyrážka (20 %, 18/88), následovaná akutní kopřivkou 3,4 % (3/88). Hlavní postiženou oblastí je trup. Svědění bylo mírné nebo chybělo. Naše výsledky jsou v souladu s předchozími zprávami. Nejčastější erupcí byly erytematózní léze (76, 38,4 %), následované kopřivkou (27, 13,6 %). Nejčastěji byl postižen trup, následovaly končetiny (66, 35,7 %). U 42,9 % pacientů se vyskytly příznaky lézí, jako je svědění, pálení nebo bolest. V Polsku byla kožní hyperestezie zjištěna u dvou pacientů s CI. Abnormální přecitlivělost se zhoršovala jakýmkoli dotykem, dokonce i oděvem, lůžkem. Pocit se zmírňoval teplou koupelí.26

Kutánní léze mohly být pozdním projevem COVID-19, protože se objevily pozdě po vrcholu infekce.27 V naší studii měla většina pacientů (102, 77,9 %) vyrážku až po ostatních příznacích, což může být vyvoláno opožděnou imunitně zprostředkovanou reakcí na virus u geneticky predisponovaných pacientů28 nebo časnou odpovědí IFN-I u mladých pacientů, která vede k mikroangiopatickým změnám.29 6,3 % pacientů s CI bylo kromě kožních lézí asymptotických. Long zjistil, že mezi 178 laboratorně potvrzenými pacienty s CI bylo 20,8 % pacientů asymptomatických. Tito asymptomatičtí pacienti s CI měli delší dobu vylučování viru a slabší imunitní odpověď na COVID-19 než symptomatičtí pacienti.30

Mnoho badatelů odebralo biopsie pacientům s CI ve snaze najít nějaké stopy po záludných a hrozících onemocněních. Právě nyní je již COVID-19 přítomen v epiteliálních buňkách postižené kůže.31

V naší studii bylo bioptické vyšetření provedeno u 39 pacientů. Variabilní kožní projevy u pacientů s CI odrážejí spektrum interakce viru s kůží.

Akrální léze (COVID toes) jsou považovány za kontinuum od erytematózních makul, chilblain-like lézí až po gangrénu nebo digitální ischemii.21 Stav hyperkoagulace a diseminované intravaskulární koagulace byl spojen se zvýšením D-dimeru, fibrinogenu, produkce fibrinogen degradace a prodlouženého protrombinového času.32 Medián doby od ischemie končetin do úmrtí byl u pěti pacientů 12 dní.33 V naší studii jsme zjistili 70 pacientů s akroischemickými lézemi, včetně gangrény, livedoidních lézí, nekróz, pernií, cyanózy, petechií, chilblain-like, bulózních, ulcerózních, vaskulitických, edematózních a erytematózních lézí, dyschromie, s mortalitou 8,6 %.

Léze podobné chilblainu (CLL) se liší od idiopatických chilblainů, idiopatické perniózy. CLL a vezikulární léze by mohly být užitečné jako epidemiologické markery IK. Francouzští dermatologové předkládají tři hypotézy chilblainových lézí: jiný matoucí faktor než COVID-19; postimunologická reakce u asymptomatických forem COVID-19; zvláštní imunitní antivirová reakce. Většina pacientů s chilblain-like lézemi měla mírnou CI nebo byla asymptomatická, což vyzdvihuje tento typ erupcí vedoucí k pozitivní prognóze.34 V naší studii jsme zjistili, že 20 pacientů s CLL mělo příznaky, jako je horečka, suchý kašel, dysgenusie, průjem, astenie, třesavka, anosmie a bolest hlavy. Všichni z nich měli pozitivní výsledek.

Histopatologickými projevy CLL jsou intraepidermální vezikuly, vakuolární změny v bazální vrstvě, roztroušené jednotlivě nekrotické (apoptotické) keratinocyty, edém papilární dermis, povrchová a hluboká lymfocytární infiltrace v perivaskulárním a silném perokrinním vzoru, s občasnými plazmatickými buňkami, dilatované cévy.18, 35 Výsledek přímé imunofluorescence byl negativní.36 Locatelli prezentuje jednoho pacienta s dlouhotrvajícím CLL 17 dní před nástupem ostatních příznaků, což naznačuje, že dlouhotrvající CLL by mohl být nositelem viru COVID-19.35

Histopatologickými projevy perniosy jsou lymfocytární infiltrát perivaskulárně a periekrinně, lymfocytární vaskulitida, bez tromboembolie nebo imunokomplexové vaskulitidy. Přímá imunofluorescence je negativní na depozita imunoreaktantů. U purpurové léze jsou histopatologickými projevy rozsáhlá nekróza epidermis a adnexálních struktur, intersticiální a perivaskulární neutrofilie s výraznou leukocytoklazií, extravazace erytrocytů, vaskulární ektázie, leukocytoklastická vaskulitida, poškození malých cév s fibrinoidní nekrózou, trombogenní vaskulopatie.31 Imunohistochemicky (IHC) byla prokázána rozsáhlá depozita C5b-9, C3d, C4d v mikrovaskulatuře, normálně vypadající kůže vykazovala mikrovaskulární depozita C5b-9.31, 37 Petechie/purpurické léze jsou příznakem mírnější CI.32 Někteří výzkumníci zjistili, že u pernií, petechií, chilblain-like lézí nebyla zaznamenána trombotická vaskulopatie.38 Ve výzkumu 375 pacientů ve Španělsku Cases zjistil, že pacienti s CLL měli méně závažné plicní postižení ve srovnání s pacienty s livedoidními lézemi. Vezikulární léze byly v časné fázi KI, před ostatními příznaky.39 Torres-Navarro se však domníval, že perniosis-like léze byly vyvolány nízkou teplotou a imobilitou.40

Livedoidní a nekrotické léze byly vzácné a většinou u starších, těžkých pacientů. To mohou být primární léze COVID-19 nebo související s cévní okluzí.41 Epidermis byla mírně nekrotická. V papilární dermis byly dilatované cévy vyplněny hyalinními tromby. V retikulární dermis byly kolem některých cév fibrinoidní nekrózy, endoteliitida a leukocitoklazie. Léze podobné Livedo reticularis mohou být vyvolány nahromaděním mikrotrombů pocházejících z jiných orgánů, které snížily průtok krve kožním mikrovaskulárním systémem.23

Erytém byl nejčastější lézí u CI. Histopatologické projevy nebyly nijak zvláštní: dyskeratotické bazální keratinocyty, spongióza, balonkovité nekrózy, hnízda Langerhansových buněk, bazální vakuolární změny s dermatitidou rozhraní, zkapalnění a perivaskulární buněčné infiltrace, jako jsou histiocyty a neutrofily nebo vzácné eozinofily, s minimální lymfocytární satelií. Extravazace červených krvinek, dilatované cévy byly v papilární a střední dermis. Drobný trombus byl ve střední dermis. Mikrotromby se v erytematózní lézi běžně nevyskytovaly. Vaskulitida byla s jadernými zbytky a malým trombem.20, 42 Erythema multiform-like léze jsou u dětí časté. S léky nesouvisející erythema multiforme, kopřivka způsobená COVID-19 by mohla naznačovat lepší výsledky.43

Urtikariformní vyrážku bylo třeba odlišit od akutní idiopatické kopřivky a kopřivkové vyrážky vyvolané léky. Počet eozinofilních buněk v krvi může mít významnou roli v diagnostice a prognóze COVID-19. Du zjistil, že 80 % pacientů s CI mělo eozinofilii.44 Léze kopřivky spojené s eozinofilií mohou být pozitivním výsledkem CI.43 Histopatologické projevy byly přítomny dermatitida vakuolárního typu s občasnými nekrotickými keratinocyty, perivaskulární infiltrace lymfocyty a eozinofily, kožní edém.21

V naší studii jsme zjistili, že pouze dva pacienti měli následky hyperpigmentu v den nástupu 10, resp. 21. den. Zda mohou následky vymizet, musí ukázat čas.

Léčbou CI je kombinace antivirotik (hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir) a antibiotik (azitromycin, levofloxacin, ceftriaxon). V naší studii jsme zjistili, že 24 (31,2 %) pacientů užívalo léky na kožní příznaky, např. antihistaminikum, lokální kortikosteroidy. Většina pacientů nedostávala léky na vyrážku, protože se má za to, že kožní léze se během několika dnů samy vyřeší. Jedenáct pacientů zemřelo, jejich léze zahrnovaly difuzní papulovezikulární léze, roztroušené vezikulární nebo papulovezikulární léze, akro-ischemické léze, petechie, hemoragické bulky, nekrotické plaky. Věk pacientů s úmrtím CI byl od 49 do 80 let, medián věku byl 65 let. Nezemřel žádný dětský pacient.

Stále není jasné, zda jsou kožní léze sekundárním důsledkem infekce související s dýcháním nebo primární infekcí kůže. Čím více budou lékaři v budoucnu věnovat pozornost kožním a histopatologickým projevům, tím více budeme znát etiologii CI.