Jak leczyć pacjenta, u którego INR jest zbyt wysoki

Oralne antykoagulanty antagonistów witaminy K (np. warfaryna sodowa) są przepisywane około 500 000 pacjentów w Wielkiej Brytanii w dowolnym momencie1. Są one stosowane w kilku wskazaniach, w tym w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, u osób, które przeszły mechaniczną wymianę zastawki serca lub miały zakrzepicę żył głębokich (DVT). Są one również stosowane w leczeniu obecnych zakrzepów DVT lub zatorów płucnych.

Właściwe zarządzanie terapią warfaryną wymaga monitorowania międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) pacjentów. Chociaż farmaceuci często monitorują INR swoich pacjentów, to zwykle lekarze zajmują się pacjentami, u których doszło do nadmiernej antykoagulacji. Niemniej jednak farmaceuci mogą być zmuszeni do kierowania pacjentów na leczenie w celu odwrócenia nadmiernej antykoagulacji, dlatego zrozumienie sposobu postępowania z takimi pacjentami jest niezbędne. Pomaga to również w zrozumieniu dalszej opieki nad pacjentami, u których zastosowano leczenie odwracające działanie warfaryny.

Stosowanie warfaryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dokładna częstość występowania krwawień spowodowanych nadmierną antykoagulacją jest trudna do zmierzenia, prawdopodobnie z powodu różnic w sposobie klasyfikowania krwawień podczas leczenia w różnych warunkach klinicznych. Badania sugerują, że prawie 1% przypadków krwotoków kończy się śmiercią2. Doustne antykoagulanty są zatem uważane za znaczące potencjalne ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta.

Opcje leczenia

Niezbyt entuzjastyczne stosowanie witaminy K może spowodować oporność na warfarynę przy ponownym rozpoczęciu antykoagulacji, co naraża pacjenta na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Przed podaniem witaminy K należy rozważyć możliwość wystąpienia oporności na warfarynę oraz ryzyko krwawienia – określone zgodnie ze wskazaniami pacjenta do antykoagulacji.

Możliwości leczenia pacjentów, u których doszło do nadmiernej antykoagulacji, są następujące:

• Zaniechanie podawania dawek;
• Fitomenadion doustny (witamina K1);
• Fitomenadion dożylny;
• Świeżo mrożone osocze (FFP);
• Koncentraty kompleksu protrombiny (PCC).

Która opcja zostanie zastosowana, zależy głównie od ciężkości krwawienia u pacjenta lub ryzyka krwawienia w czasie leczenia. Klinicyści biorą również pod uwagę, jak szybko i w jakim stopniu antykoagulacja musi być odwrócona. Każdy wymóg zastosowania terapii odwracającej działanie warfaryny może być okazją do oceny, czy leczenie warfaryną jest nadal konieczne u danego pacjenta.

Zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami, u których doszło do nadmiernej antykoagulacji, są zawarte w „British National Formulary”. Mogą również istnieć lokalne wytyczne, takie jak te dla szpitali w północnej Anglii, na których opiera się ten artykuł.

Pacjenci bezobjawowi

Gdy pacjenci są bezobjawowi (tzn. nie krwawią), ich INR jest używany do określenia potrzeby leczenia. Niezależnie od tego, jakie leczenie jest stosowane, ważne jest, aby zwiększyć częstość monitorowania INR, aż powróci on do pożądanego zakresu.

Mierzenie INR co 24 godziny jest zwykle wystarczające, chyba że nastąpi pogorszenie stanu klinicznego.

INR 4,5-7,9

Pacjenci bezobjawowi z INR, który tylko nieznacznie przekracza maksimum terapeutyczne, często mogą być leczeni po prostu przez pominięcie zwykłej dawki warfaryny i zwiększenie częstości monitorowania INR. INR obniży się w ciągu kilku dni. Warfaryna powinna być ponownie włączona, jeśli to konieczne, gdy INR spadnie poniżej 5,0. Przy podejmowaniu decyzji, kiedy należy ponownie rozpocząć leczenie, należy wziąć pod uwagę indywidualne parametry kliniczne (np. ryzyko upadku, ciśnienie tętnicze, choroby współistniejące) oraz wrodzoną wrażliwość pacjenta na warfarynę.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia to3:

• Pacjenci w wieku powyżej 70 lat;
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą lub niewydolnością nerek;
• Pacjenci, którzy przebyli wcześniej zawał serca, udar mózgu lub krwawienie z przewodu pokarmowego.

Dla takich pacjentów mg fitomenadionu należy podawać doustnie (jak również pominąć dawkę warfaryny). W większości przypadków, preparat IV (np. Konakion MM) jest podawany doustnie. Jednakże, dowody wskazują na duże zróżnicowanie w skuteczności i czasie potrzebnym do obniżenia INR pacjenta przez dawkę doustnego fitomenadionu4.

INR powyżej 8,0

Pacjenci bezobjawowi z INR powyżej 8,0 powinni mieć pominiętą dawkę warfaryny i otrzymać doustnie 1 mg fitomenadionu.

Jeśli INR znacznie przekracza 8,0 (nawet 10,0 u pacjenta bez czynników ryzyka upadku lub krwotoku), lub pacjent jest w podeszłym wieku i jest narażony na upadek, można rozważyć podanie 1-2 mg fitomenadionu dożylnie.

Krwawienie u pacjentów

Krwotok może wystąpić nawet wtedy, gdy INR mieści się w zamierzonym zakresie. W przypadku pacjentów z krwawieniem, ciężkość krwawienia decyduje o tym, czy zastosować leczenie odwracające działanie warfaryny oraz o rodzaju leczenia, a nie o poziomie INR.

Małe krwawienie

Małe krwawienie obejmuje pacjentów, u których występują siniaki lub krwawienie z nosa o ograniczonym czasie trwania. U pacjentów z antykoagulacją, u których występuje niewielkie krwawienie, należy pominąć dawki warfaryny i podać im 2 mg doustnego fitomenadionu. Jeśli pacjent ma znacząco wysoki INR (powyżej 8,0 dla pacjenta bez czynników ryzyka upadku lub krwotoku) lub jest zagrożony upadkiem, powinien otrzymać 1-2 mg fitomenadionu dożylnie.

Poważne krwawienie

Poważne krwawienie można podzielić na dwie kategorie. Pierwsza to krwotok, który stanowi zagrożenie dla życia, kończyn lub wzroku. Obejmuje to krwawienie wewnątrzczaszkowe, zaotrzewnowe, wewnątrzgałkowe, osierdziowe i mięśniowe. Po drugie, krwotok, który nie powoduje poważnych zaburzeń hemodynamicznych (tj. znacznego spadku ciśnienia krwi), a więc nie zagraża życiu, kończynom ani wzrokowi. Przykładem mogą być niektóre krwawienia z przewodu pokarmowego lub ciągłe krwawienia z nosa2.

Celem leczenia powinno być jak najszybsze zatrzymanie krwotoku i ustabilizowanie stanu chorego, a tym samym ograniczenie dalszych szkód.

Ryzyko oporności na warfarynę jest w tej sytuacji mniej istotne, ale nadal musi być brane pod uwagę, szczególnie u chorych obciążonych dużym ryzykiem zakrzepicy (np. u chorych z dużą trombofilią lub u osób po starszych protezach zastawek serca). Metoda leczenia odwracającego zależy od ogólnego obrazu klinicznego pacjenta.

Koncentrat kompleksu protrombiny

PCC są koncentratami określonych ilości czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, otrzymywanymi z połączonych produktów osocza. W Wielkiej Brytanii dostępnych jest kilka koncentratów PCC, z których każdy zawiera różne ilości czynników II, VII, IX i X oraz białka C i S.

Beriplex, na przykład, zawiera terapeutyczne poziomy wszystkich czterech z tych czynników. Inne produkty zawierają tylko trzy z tych czynników. Co więcej, poziom czynnika VII w tych produktach jest niższy niż w Beriplexie. Badania sugerują, że PCC obniżają INR pacjenta bardziej i szybciej niż FFP5,6. Jednak uzyskanie danych dotyczących wyników leczenia dla tej kohorty pacjentów jest trudne ze względu na pilny charakter leczenia.

PCC są zalecane w przypadku poważnego krwawienia zagrażającego życiu, wzrokowi i kończynom. Są one szczególnie przydatne w leczeniu pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym. Wyniki leczenia takich pacjentów mogą się pogarszać wraz ze wzrostem objętości pierwotnego krwawienia i wielkości krwiaka. Zdolność PCC do wywoływania szybkiego i całkowitego odwrócenia nadmiernej antykoagulacji jest zatem korzystna.

Wady PCC obejmują jego wysoki koszt i możliwość wywołania zakażenia nieznanymi patogenami – pomimo leczenia w celu inaktywacji wirusów. PCC może mieć działanie trombogenne, a w szczególności może powodować rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (patrz ramka). Jest to jednak mniejszy problem u pacjentów, którzy byli nadmiernie antykoagulowani2.

PCC musi być podawany z 5 mg fitomenadionu dożylnie. Przywraca to zdolność organizmu do wytwarzania czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, co pozwala na utrzymanie obniżenia INR generowanego przez PCC.

Świeżo mrożone osocze

FFP jest supernatantem uzyskanym po odwirowaniu jednostki krwi. Tradycyjnie, było ono leczeniem z wyboru dla pacjentów, którzy krwawią z powodu nadmiernej antykoagulacji warfaryną. Jednak ze względu na problemy ograniczające jego przydatność, nie jest już tak szeroko stosowany jak wcześniej.

Ponieważ FFP jest produktem krwiopochodnym, wiąże się z nim takie samo ryzyko przeniesienia zakażenia, jak z każdą transfuzją krwi. Ryzyko to można ograniczyć stosując FFP, które zostało poddane działaniu błękitu metylenowego lub detergentu rozpuszczalnikowego. Jednak przetworzone FFP jest zazwyczaj stosowane rutynowo tylko u pacjentów poniżej 16 roku życia – przypuszczalnie ze względu na jego wyższy koszt. Zawartość czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w produktach FFP jest zmienna. Niektóre dowody sugerują, że przy stosowaniu tych produktów może być trudno uzyskać wystarczający poziom czynnika IX do wywołania hemostazy.

FFP nie nadaje się generalnie do stosowania u pacjentów przeciążonych płynami. Ponadto FFP nie może być podawany tak szybko jak PCC, więc jest mniej prawdopodobne, że będzie stosowany w sytuacjach, gdy konieczna jest szybka korekta koagulopatii.

Mimo tych ograniczeń FFP jest nadal szeroko stosowany do nadmiernej antykoagulacji w wielu obszarach Wielkiej Brytanii i innych krajów. Wynika to prawdopodobnie z jego niskich kosztów i ograniczonej dostępności PCC. Wyniki dwóch badań5,6 sugerują, że FFP może być stosowane w przypadku poważnego krwawienia (bez zaburzeń hemodynamicznych), które nie zagraża życiu, kończynom lub wzrokowi. Ta rada jest powtarzana przez Northern Regional Haematologists Group2.

FFP musi być również podawana z Smg dożylnego fitomenadionu, aby zapewnić wytwarzanie endogennych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K.

1. Baglin TP, Cousins D, Keeling DM et al. Zalecenia Brytyjskiego Komitetu ds. Standardów w Hematologii i National Patient Safety Agency. Br J Haematol 2006;136:26-9.

2. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132-9.

3. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation: third edition. Br J Haematol 1998;101:374-87.

4. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL. A comparison of the efficacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol 2001;115:145-9.

5. Makris M, Greaves M, Phillips WS et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrates on correction of the coagulopathy. J Thromb Haemost 1997;77:47 7-80.

6. Nitu IC, Perry DJ & Lee CA. Clinical experience with the use of clotting factor concentrates in oral anticoagulation reversal. Clin Lab Haematol 2003;20:363-8.