Skórne, skórne objawy histopatologiczne i związek z pacjentami zakażonymi COVID-19

4 DYSKUSJA

11 marca 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła, że COVID-19 jest pandemiczną infekcją wirusową. Obecnie, do 17 czerwca, potwierdzonych przypadków było ponad 8 milionów na całym świecie.

COVID-19 atakuje komórki nabłonka pęcherzyków płucnych poprzez enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), który jest izozymem ACE, jak również receptorem komórkowym dla COVID-19, występującym głównie w układzie sercowo-naczyniowym, nerkach, jądrach, płucach, okrężnicy i innych organizacjach.11 ACE2 odgrywa ważną rolę w nacinaniu Ang II do generowania Ang1-7, który antagonizuje wywołany Ang II skurcz mięśni gładkich naczyń, proliferację komórek, wysięk neutrofilów, makrofagów i fibryny, zapalenie naczyń, utratę funkcji wentylacyjnej płuc i problemy z utrzymaniem utlenowania.12, 13

Interleukina (IL)-6 jest jednym z głównych czynników prozapalnych powodujących burzę cytokinową, zwiększającą przepuszczalność naczyń, osłabiającą funkcję narządów. Podwyższenie poziomu IL-6 stwierdzono u ciężko, krytycznie chorych pacjentów z COVID-19, jako biomarker do oceny ciężkości choroby.14

Niektóre czynniki zapalne krwi, takie jak D-dimer, CRP są uważane za odpowiedzialne za zaburzenia krzepnięcia.15 Ciężkiemu zapaleniu płuc wywołanemu przez COVID-19 towarzyszy podwyższenie poziomu D-dimeru, fibrynogenu, funkcji krzepnięcia. Ze względu na burzę cytokinową wywołaną przez wirusa, która może indukować krzepnięcie i mikrozakrzepy,16 D-dimer może wiązać się ze złym rokowaniem.17

Cząsteczki wirusa znajdują się w skórnych naczyniach krwionośnych u pacjentów z CI. Interakcja wirusa z keratynocytami może powodować spektrum objawów klinicznych i histologicznych.18 Na zmienność zmian mogą wpływać: dysregulacja immunologiczna, zapalenie naczyń, zakrzepica naczyń, neoangiogeneza.

Skórne zmiany u chorych z CI są heterogenne, takie jak rumieniowo plamiste,19, 20 pokrzywkowe,19, 21 przypominające ospę wietrzną,22 morbilliform, livedo reticularis,23 pęcherzykowe, chilblain-like lesions,24 akrocyjanoza, wybroczyny, niedokrwienie tarczy, sucha zgorzel. Bouaziz podzielił zmiany na dwie kategorie: zmiany zapalne (exanthema, chicken pox, urticaria), zmiany naczyniowe (violaceous macules, livedo, no-necrotic purpura, necrotic purpura, chilblain-like, cherry angioma).8 Marzano sugeruje jednak podział livedo reticularis/racemosa i purpury na dwa wyodrębnione typy, ponieważ pierwszy z nich był pochodzenia naczyniowego, a drugi miał patogenezę naczyniową.25

We Włoszech najczęstszą zmianą jest wysypka rumieniowa (20%, 18/88), a następnie ostra pokrzywka 3,4% (3/88). Tułów jest głównym regionem objętym chorobą. Świąd był łagodny lub nieobecny. Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. Najczęstszą postacią wykwitów były zmiany rumieniowe (76, 38,4%), a następnie pokrzywka (27, 13,6%). Najwięcej zmian występowało na tułowiu, a następnie na kończynach (66, 35,7%). 42,9% pacjentów miało objawy zmian skórnych, takie jak świąd, pieczenie lub ból. W Polsce hiperestezja skórna została stwierdzona u dwóch pacjentów z CI. Nieprawidłowa nadwrażliwość nasilała się przy każdym dotyku, nawet ubrania, łóżka. Uczucie to łagodziły ciepłe kąpiele.26

Zmiany skórne mogą być późną manifestacją COVID-19, ze względu na późne pojawienie się po szczycie infekcji.27 W naszym badaniu u większości pacjentów (102, 77,9%) wysypka wystąpiła po innych objawach, co może być spowodowane opóźnioną reakcją immunologiczną na wirusa u pacjentów predysponowanych genetycznie28 lub wczesną odpowiedzią IFN-I u młodych pacjentów, co skutkuje zmianami mikroangiopatycznymi.29 6,3% pacjentów z CI było bezobjawowych z wyjątkiem zmian skórnych. Wśród 178 pacjentów z CI potwierdzonym laboratoryjnie Long znalazł 20,8% pacjentów bezobjawowych. Ci bezobjawowi pacjenci z CI mieli dłuższy okres wydalania wirusa i słabszą odpowiedź immunologiczną na COVID-19 niż pacjenci objawowi.30

Wielu badaczy pobierało biopsje od pacjentów z CI, próbując znaleźć jakieś wskazówki dotyczące tej podstępnej i groźnej choroby. W chwili obecnej COVID-19 jest już obecny w komórkach nabłonka skóry dotkniętej chorobą.31

W naszym badaniu 39 pacjentów miało wykonane badania biopsyjne. Zmienna manifestacja skórna u pacjentów z CI odzwierciedla spektrum interakcji wirusów ze skórą.

Zmiany skórne (COVID toes) są uważane za kontinuum od plam rumieniowych, zmian typu chilblain, do zgorzeli lub cyfrowego niedokrwienia.21 Stan nadkrzepliwości i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego był związany z podwyższeniem stężenia D-dimerów, fibrynogenu, produktów degradacji fibrynogenu i wydłużeniem czasu protrombinowego.32 Mediana czasu od niedokrwienia kończyn do zgonu u pięciu chorych wynosiła 12 dni.33 W badaniu własnym stwierdzono u 70 chorych zmiany akro-niedokrwienne, w tym zgorzel, zmiany livedoidalne, martwicę, perizonię, sinicę, wybroczyny, zmiany chilblainopodobne, pęcherzowe, wrzodziejące, naczyniowe, obrzękowe i rumieniowe, dyschromię, ze śmiertelnością 8,6%.

Zmiany chilblainopodobne (CLL) różnią się od idiopatycznych chilblain, idiopatycznych perniosis. CLL i zmiany pęcherzykowe mogą być pomocne jako markery epidemiologiczne CI. Dermatolodzy francuscy stawiają trzy hipotezy dotyczące zmian typu chilblain: inny czynnik zakłócający niż COVID-19; reakcja postimmunologiczna w bezobjawowych postaciach COVID-19; szczególna immunologiczna reakcja antywirusowa. Większość pacjentów ze zmianami typu chilblain-like miała łagodne CI lub bezobjawowe, co podkreślało, że ten typ wykwitów skutkuje pozytywnym rokowaniem.34 W naszym badaniu u 20 pacjentów z CLL wystąpiły takie objawy, jak gorączka, suchy kaszel, dysgenezja, biegunka, astenia, dreszcze, anosmia i ból głowy. U wszystkich z nich uzyskano pozytywne wyniki leczenia.

Histopatologiczne objawy CLL to pęcherzyki wewnątrznaskórkowe, wakuolarne zmiany w warstwie podstawnej, rozproszone pojedynczo martwicze (apoptotyczne) keratynocyty, obrzęk skóry właściwej brodawkowatej, powierzchowny i głęboki naciek limfocytarny w układzie okołonaczyniowym i silnie okołokrwinkowym, ze sporadycznymi komórkami plazmatycznymi, poszerzone naczynia.18, 35 Wynik immunofluorescencji bezpośredniej był ujemny.36 Locatelli przedstawił jednego pacjenta z długo trwającą CLL 17 dni przed wystąpieniem innych objawów, sugerując, że długo trwająca CLL może być nosicielem wirusa COVID-19.35

Histopatologicznymi objawami perniosis są: naciek limfocytarny okołonaczyniowy i okołokrwinkowy, limfocytarne zapalenie naczyń, bez zakrzepowo-zatorowego lub immunologicznego kompleksowego zapalenia naczyń. Bezpośrednia immunofluorescencja jest ujemna dla odkładania się czynników immunoreaktywnych. W zmianie plamistej objawami histopatologicznymi są: rozległa martwica naskórka i struktur przydatków, neutrofilia śródmiąższowa i okołonaczyniowa z widoczną leukocytoklazją, wynaczynienie krwinek czerwonych, ektazja naczyń, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, uszkodzenie małych naczyń z martwicą fibrynową, zakrzepowa waskulopatia.31 Immunohistochemicznie (IHC) wykazano rozległe odkładanie się C5b-9, C3d, C4d w obrębie mikrokrążenia, w skórze normalnej stwierdzono mikronaczyniowe odkładanie się C5b-9.31, 37 Zmiany wybroczynowe/purpurowe są objawem łagodniejszego CI.32 Niektórzy badacze stwierdzili, że perniosis, wybroczyny, zmiany typu chilblain-like nie były zgłaszane jako naczynia zakrzepowe.38 W badaniu 375 pacjentów w Hiszpanii, Cases stwierdził, że pacjenci z CLL mieli mniej nasilone zmiany płucne w porównaniu z pacjentami ze zmianami livedoidalnymi. Zmiany pęcherzykowe występowały we wczesnym okresie choroby, przed wystąpieniem innych objawów.39 Natomiast Torres-Navarro uważał, że zmiany o charakterze perniosis są wywoływane przez niską temperaturę i bezruch.40

Zmiany livedoidalne i martwicze były rzadkie i występowały głównie u starszych, ciężkich chorych. Mogą to być zmiany pierwotne COVID-19 lub związane z okluzją naczyniową.41 Naskórek był nieznacznie martwy. W skórze właściwej brodawkowatej poszerzone naczynia krwionośne wypełnione były hialinowymi skrzeplinami. Niektóre naczynia w skórze właściwej siateczkowatej otaczała martwica fibrynolityczna, zapalenie śródbłonka i leukocytoklazja. Zmiany o typie Livedo reticularis mogą być spowodowane nagromadzeniem mikrozakrzepów pochodzących z innych narządów, co spowodowało zmniejszenie przepływu krwi do układu mikrokrążenia skórnego.23

W CI najczęstszą zmianą był rumień. Objawy histopatologiczne nie były szczególne: dyskeratotyczne keratynocyty podstawne, spongioza, martwica balonowata, gniazdo komórek Langerhansa, zmiany wakuolarne podstawne z zapaleniem powierzchni skóry, upłynnienie i nacieki komórek okołonaczyniowych, takich jak histiocyty i neutrofile lub rzadko eozynofile, z minimalną saturacją limfocytarną. W skórze właściwej brodawkowatej i środkowej widoczne były wynaczynienia krwinek czerwonych, poszerzone naczynia. Niewielka skrzeplina znajdowała się w skórze właściwej środkowej. Mikrozakrzepy nie występowały często w zmianach rumieniowych. Naczynia były z odłamkami jądrowymi i małą skrzepliną.20, 42 Zmiany przypominające rumień wielopostaciowy są częste u dzieci. Rumień wielopostaciowy niezwiązany z lekami, pokrzywka wywołana przez COVID-19 mogą sugerować lepsze rokowanie.43

Wysypka pokrzywkowo-plamista wymagała różnicowania z ostrą pokrzywką idiopatyczną i pokrzywką wywołaną lekami. Liczba komórek eozynofilowych we krwi może odgrywać istotną rolę w diagnostyce i rokowaniu COVID-19. Du stwierdził, że 80% pacjentów z CI miało eozynopenię.44 Zmiany pokrzywkowe związane z eozynofilią mogą być pozytywnym wynikiem CI.43 Objawy histopatologiczne były obecne wakuolarne zapalenie skóry z okazjonalnymi martwiczymi keratynocytami, okołonaczyniowym naciekiem limfocytów i eozynofilów, obrzękiem skóry.21

W naszym badaniu, tylko dwóch pacjentów miało następstwa hiperpigmentacji na początku 10 i 21 dnia odpowiednio. Leczenie CI polega na stosowaniu kombinacji leków przeciwwirusowych (hydroksychlorochina, lopinawir/rytonawir) i antybiotyków (azytromycyna, lewofloksacyna, ceftriakson). W badaniach własnych stwierdzono, że 24 (31,2%) pacjentów otrzymywało leki stosowane na objawy skórne, takie jak leki przeciwhistaminowe i miejscowe glikokortykosteroidy. Większość pacjentów nie otrzymywała leków na wysypkę, ponieważ uważa się, że zmiany skórne ustępują samoistnie w ciągu kilku dni. Jedenastu pacjentów zmarło, u których zmiany obejmowały rozsiane zmiany grudkowo-krostkowe, rozproszone zmiany pęcherzykowe lub grudkowo-krostkowe, zmiany akro niedokrwienne, wybroczyny, pęcherze krwotoczne, blaszki martwicze. Wiek zmarłych pacjentów CI wynosił od 49 do 80 lat, mediana wieku 65 lat. Nie stwierdzono zgonu dzieci.

Nadal nie wiemy, czy zmiany skórne są wtórnym następstwem zakażenia związanego z układem oddechowym, czy pierwotnym zakażeniem skóry. W przyszłości, im więcej uwagi lekarze będą zwracać na objawy skórne i histopatologiczne, tym więcej poznamy etiologii CI.