Manifestaciones cutáneas, histopatológicas de la piel y relación con los pacientes infectados por COVID-19
4 DISCUSIÓN
El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró que COVID-19 era una infección viral pandémica. En la actualidad, los casos confirmados eran más de 8 millones en todo el mundo hasta el 17 de junio.
El COVID-19 ataca a las células epiteliales alveolares a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es la ACE de la isoenzima, así como el receptor celular para el COVID-19, que se encuentra principalmente en las organizaciones cardiovasculares, renales, de testículos, de pulmón y de colon, entre otras.11 La ECA2 desempeña un papel importante en la incisión de la Ang II para generar Ang1-7, que antagoniza la contracción del músculo liso vascular inducida por la Ang II, la proliferación celular, la exudación de neutrófilos, macrófagos y fibrina, la inflamación vascular, la pérdida de la función de ventilación pulmonar y los problemas para mantener la oxigenación.12, 13
La interleucina (IL)-6 es uno de los principales factores proinflamatorios que da lugar a una tormenta de citoquinas, aumentando la permeabilidad vascular, debilitando la función del órgano. La elevación del nivel de IL-6 se encontró en pacientes graves con COVID-19, como un biomarcador para la evaluación de la gravedad.14
Se cree que algunos factores inflamatorios de la sangre, como el dímero D y la PCR, son responsables de las anomalías de la coagulación.15 La neumonía grave por COVID-19 se acompaña de una elevación del dímero D, el fibrinógeno y la función de coagulación. Debido a la tormenta de citoquinas desencadenada por el virus, que podría inducir la coagulación y los microtrombos,16 el dímero D puede relacionarse con un mal pronóstico.17
Las partículas del virus se encuentran en los vasos sanguíneos cutáneos de los pacientes con IC. La interacción viral con los queratinocitos, que puede dar lugar a un espectro de manifestaciones clínicas e histológicas.18 Las lesiones variables pueden verse afectadas por la desregulación inmunológica, la vasculitis, la trombosis de los vasos, la neoangiogénesis.
Las lesiones cutáneas en los pacientes con IC son heterogéneas, como las maculopapulares eritematosas,19, 20 urticariales,19, 21 tipo varicela,22 morbilliformes, livedo reticularis,23 vesiculares, lesiones tipo sabañón,24 acrocianosis, petequias, isquemia acral, gangrena seca. Bouaziz dividió las lesiones en dos categorías: lesiones inflamatorias (exantema, varicela, urticaria), lesiones vasculares (máculas violáceas, livedo, púrpura no necrótica, púrpura necrótica, chilblain-like, angioma de cereza).8 Sin embargo, Marzano sugiere dividir la livedo reticularis/racemosa y la púrpura en dos tipos aislados, porque la primera era de origen vasculopático, comparándola con la segunda como patogénesis vasculítica.25
En Italia, la lesión más frecuente es la erupción eritematosa (20%, 18/88), seguida de la urticaria aguda 3,4% (3/88). El tronco es la principal región afectada. El prurito fue leve o estuvo ausente. Nuestros resultados coinciden con los informes anteriores. La erupción más frecuente fueron las lesiones eritematosas (76, 38,4%), seguidas de la urticaria (27, 13,6%). El tronco fue la lesión más afectada, seguida de las extremidades (66, 35,7%). El 42,9% de los pacientes presentaban síntomas de las lesiones, como picor, ardor o dolor. En Polonia, se encontró hiperestesia cutánea en dos pacientes con IC. La hipersensibilidad anormal se agravaba con cualquier tipo de contacto, incluso con la ropa, la cama. La sensación se aliviaba con baños calientes.26
Las lesiones cutáneas podrían ser una manifestación tardía de la COVID-19, debido a su aparición tardía tras el pico de las infecciones.27 En nuestro estudio, la mayoría de los pacientes (102, 77,9%) tenían erupción después de otros síntomas, lo que puede ser inducido por una reacción inmunomediada retardada al virus en pacientes genéticamente predispuestos28 o una respuesta temprana al IFN-I en pacientes jóvenes, lo que da lugar a cambios microangiopáticos.29 El 6,3% de los pacientes con IC eran asintomáticos a excepción de las lesiones cutáneas. Long descubrió que entre los 178 pacientes con IC confirmada por el laboratorio, el 20,8% de los pacientes eran asintomáticos. Estos pacientes asintomáticos con IC tenían una mayor duración de la excreción viral y una respuesta inmune más débil a COVID-19 que los pacientes sintomáticos.30
Muchos investigadores tomaron biopsias de pacientes con IC tratando de encontrar algunas pistas de la enfermedad astuta y amenazante. En este momento, COVID-19 ya ha estado presente en las células epiteliales de la piel afectada.31
En nuestro estudio, 39 pacientes se sometieron a exámenes de biopsia. Las manifestaciones cutáneas variables en los pacientes con IC reflejan un espectro de interacción viral con la piel.
Las lesiones acrales (dedos de COVID) se consideran un continuo que va desde las máculas eritematosas, las lesiones tipo sabañón, hasta la gangrena o la isquemia digital.21 El estado de hipercoagulación y la coagulación intravascular diseminada se relacionaron con la elevación del dímero D, el fibrinógeno, las producciones de degradación del fibrinógeno y el tiempo de protrombina prolongado.32 La mediana de tiempo desde la isquemia en las extremidades hasta la muerte en cinco pacientes fue de 12 días.33 En nuestro estudio, encontramos 70 pacientes con lesiones acroisquémicas, incluyendo gangrena, lesiones livedoides, necrosis, perniosis, cianosis, petequias, lesiones tipo chilblain, bullosas, ulcerativas, vasculíticas, edematosas y eritematosas, discromía, con una mortalidad del 8,6%.
Las lesiones tipo sabañón (CLL) son diferentes de los sabañones idiopáticos, la perniosis idiopática. Las CLL y las lesiones vesiculares podrían ser útiles como marcadores epidemiológicos de la IC. Los dermatólogos franceses presentan tres hipótesis sobre las lesiones de sabañón: otro factor de confusión distinto de la COVID-19; reacción postinmunológica en las formas asintomáticas de la COVID-19; reacción inmunológica especial antiviral. La mayoría de los pacientes con lesiones de tipo chilblain presentaban una IC leve o asintomática, lo que puso de manifiesto que este tipo de erupciones tiene un pronóstico positivo.34 En nuestro estudio, encontramos que 20 pacientes con LLC presentaban síntomas, como fiebre, tos seca, disgenia, diarrea, astenia, escalofríos, anosmia y cefalea. Todos ellos tuvieron un resultado positivo.
Las manifestaciones histopatológicas de la LLC son vesícula intraepidérmica, alteración vacuolar en la capa basal, queratinocitos dispersos singularmente necróticos (apoptóticos), edema de la dermis papilar, infiltración linfocítica superficial y profunda en un patrón perivascular y periecrino fuerte, con células plasmáticas ocasionales, vasos dilatados.18, 35 El resultado de la inmunofluorescencia directa fue negativo.36 Locatelli presenta un paciente con LLC de larga duración 17 días antes de la aparición de otros síntomas, sugiriendo que la LLC de larga duración podría ser portadora del virus COVID-19.35
Las manifestaciones histopatológicas de la perniosis son infiltrado linfocítico perivascular y periecrino, vasculitis linfocítica, sin tromboembolismo ni vasculitis por complejos inmunes. La inmunofluorescencia directa es negativa para el depósito de inmunorreactantes. En la lesión purpúrica, las manifestaciones histopatológicas son necrosis extensa de la epidermis y de las estructuras anexas, neutrofilia intersticial y perivascular con leucocitoclasia prominente, extravasación de glóbulos rojos, ectasia vascular, vasculitis leucocitoclástica, daño de los vasos pequeños con necrosis fibrinoide, vasculopatía trombogénica.31 La inmunohistoquímica (IHC) mostró una extensa deposición de C5b-9, C3d, C4d dentro de la microvasculatura, la piel de apariencia normal mostró depósitos microvasculares de C5b-9.31, 37 Las lesiones petequiales/purpúricas son síntoma de una IC más leve.32 Algunos investigadores descubrieron que la perniosis, las petequias y las lesiones de tipo sabañón no se notificaron como vasculopatía trombótica.38 En una investigación de 375 pacientes en España, Cases descubrió que los pacientes con LLC tenían una menor gravedad pulmonar en comparación con los pacientes con lesiones livedoides. Las lesiones vesiculares se encontraban en la fase inicial de la IC, antes de otros síntomas.39 Sin embargo, Torres-Navarro consideró que las lesiones tipo perniosis eran inducidas por la temperatura fría y la inmovilidad.40
Las lesiones livedoides y necróticas eran poco frecuentes, y sobre todo en pacientes mayores y graves. Pueden ser lesiones primarias de COVID-19 o estar relacionadas con la oclusión vascular.41 La epidermis estaba ligeramente necrosada. En la dermis papilar, los vasos sanguíneos dilatados estaban llenos de trombos hialinos. La necrosis fibrinoide, la endotelitis y la leucocitoclasia rodeaban algunos vasos de la dermis reticular. Las lesiones similares a la livedo reticularis pueden ser inducidas por la acumulación de microtrombos originados en otros órganos, lo que redujo el flujo sanguíneo al sistema de microvasculatura cutánea.23
El eritema fue la lesión más común en la IC. Las manifestaciones histopatológicas no fueron especiales, como las siguientes: queratinocitos basales disqueratósicos, espongiosis, necrosis en globo, nido de células de Langerhans, cambios vacuolares basales con dermatitis de interfase, licuefacción e infiltraciones celulares perivasculares, como histiocitos y neutrófilos o rara eosinofilia, con mínima satelitosis linfocítica. La extravasación de glóbulos rojos, los vasos dilatados estaban en la dermis papilar y media. Había pequeños trombos en la dermis media. Los microtrombos no eran comunes en la lesión eritematosa. La vasculitis era con restos nucleares y un pequeño trombo.20, 42 Las lesiones similares al eritema multiforme son comunes en los niños. El eritema multiforme no asociado a fármacos, la urticaria causada por COVID-19 podría sugerir un mejor resultado.43
La erupción urticariforme debe diferenciarse de la urticaria aguda idiopática y de la urticaria inducida por fármacos. El recuento de células eosinófilas en sangre puede tener un papel importante en el diagnóstico y el pronóstico de la COVID-19. Du encontró que el 80% de los pacientes con IC tenían eosinopenia.44 Las lesiones de urticaria relacionadas con la eosinofilia podrían ser un resultado positivo de la IC.43 Las manifestaciones histopatológicas presentaban dermatitis de tipo vacuolar con queratinocitos necróticos ocasionales, infiltración perivascular de linfocitos y eosinófilos, edema dérmico.21
En nuestro estudio, sólo encontramos dos pacientes que tenían secuelas de hiperpigmentación en el día de inicio 10, y 21 respectivamente. Si las secuelas pueden desaparecer necesita tiempo para decirlo.
Los tratamientos de la IC son la combinación de medicamentos antivirales (hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir) y antibióticos (azitromicina, levofloxacino, ceftriaxona). En nuestro estudio, encontramos que 24 (31,2%) pacientes recibieron medicamentos para los síntomas de la piel, como antihistamínicos y corticosteroides tópicos. La mayoría de los pacientes no recibieron medicamentos para la erupción, porque se considera que las lesiones cutáneas se resuelven por sí solas en varios días. Once pacientes fallecieron, cuyas lesiones incluían lesiones papulovesiculares difusas, lesiones vesiculares o papulovesiculares dispersas, lesiones acroisquémicas, petequias, bullas hemorrágicas y placas necróticas. Las edades de los pacientes con IC de muerte fueron de 49 a 80 años, la mediana de edad fue de 65 años. Ningún paciente infantil falleció.
Aún no tenemos claro si las lesiones cutáneas son consecuencia secundaria de la infección relacionada con la respiración o de la infección primaria de la piel. En el futuro, cuanto más presten los médicos atención a las manifestaciones cutáneas e histopatológicas, más etiología de la IC conoceremos.