Manifestations cutanées, histopathologiques cutanées et relation avec les patients infectés par COVID-19
4 DISCUSSION
Le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé a déclaré que COVID-19 était une infection virale pandémique. À l’heure actuelle, les cas confirmés étaient plus de 8 millions dans le monde au 17 juin.
Le COVID-19 attaque les cellules épithéliales alvéolaires par l’intermédiaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) qui est l’ACE de l’isozyme, ainsi que le récepteur cellulaire du COVID-19, principalement présent dans les organismes cardiovasculaires, les reins, les testicules, les poumons, le côlon et d’autres organismes11. L’ACE2 joue un rôle important dans l’incision de l’Ang II pour générer l’Ang1-7, qui antagonise la contraction du muscle lisse vasculaire induite par l’Ang II, la prolifération cellulaire, l’exsudation de neutrophiles, de macrophages et de fibrine, l’inflammation vasculaire, la perte de la fonction de ventilation pulmonaire et la difficulté à maintenir l’oxygénation.12, 13
L’interleukine (IL)-6 est l’un des principaux facteurs pro-inflammatoires entraînant une tempête de cytokines, renforçant la perméabilité vasculaire, affaiblissant la fonction de l’organe. Une élévation du niveau d’IL-6 a été trouvée chez les patients COVID-19 sévères et gravement malades, comme biomarqueur pour l’évaluation de la gravité.14
Certains facteurs inflammatoires sanguins, tels que le D-dimère, la CRP sont considérés comme responsables des anomalies de la coagulation.15 La pneumonie COVID-19 sévère est accompagnée d’une élévation du D-dimère, du fibrinogène, de la fonction de coagulation. En raison de la tempête de cytokines déclenchée par le virus qui pourrait induire la coagulation et les microthromboses,16 les D-dimères peuvent être liés à un mauvais pronostic.17
Des particules virales sont trouvées dans les vaisseaux sanguins cutanés des patients atteints d’IC. L’interaction virale avec les kératinocytes, qui peut entraîner un spectre de manifestations cliniques et histologiques.18 Les lésions variables peuvent être impactées par la dysrégulation immunitaire, la vasculite, la thrombose des vaisseaux, la néoangiogenèse.
Les lésions cutanées chez les patients atteints d’IC sont hétérogènes, telles que des lésions maculopapuleuses érythémateuses,19, 20 urticariennes,19, 21 de type varicelle,22 morbilliformes, livedo reticularis,23 vésiculaires, de type chilblain,24 acrocyanose, pétéchies, ischémie acrale, gangrène sèche. Bouaziz a divisé les lésions en deux catégories : les lésions inflammatoires (exanthème, varicelle, urticaire), les lésions vasculaires (macules violacées, livedo, purpura non nécrotique, purpura nécrotique, chilblain-like, angiome cerise).8 Cependant, Marzano suggère de diviser le livedo reticularis/racemosa et le purpura en deux types isolés, parce que le premier était d’origine vasculopathique, à comparer avec le second comme pathogénie vasculaire25.
En Italie, la lésion la plus fréquente est l’éruption érythémateuse (20%, 18/88), suivie par l’urticaire aiguë 3,4% (3/88). Le tronc est la principale région touchée. Les démangeaisons étaient légères ou absentes. Nos résultats sont conformes aux rapports précédents. L’éruption la plus fréquente était les lésions érythémateuses (76, 38,4 %), suivie par l’urticaire (27, 13,6 %). Le tronc était la lésion la plus touchée, suivi des extrémités (66, 35,7%). 42,9% des patients présentaient des symptômes de lésions, tels que des démangeaisons, des brûlures ou des douleurs. En Pologne, une hyperesthésie cutanée a été constatée chez deux patients atteints d’IC. L’hypersensibilité anormale était aggravée par tout type de contact, même les vêtements, le lit. La sensation était atténuée par des bains chauds.26
Les lésions cutanées pourraient être une manifestation tardive de COVID-19, en raison de leur apparition tardive après le pic d’infection.27 Dans notre étude, la plupart des patients (102, 77,9%) présentaient une éruption cutanée après d’autres symptômes, ce qui peut être induit par une réaction retardée à médiation immunitaire au virus chez les patients génétiquement prédisposés28 ou une réponse précoce à l’IFN-I chez les jeunes patients, entraînant des changements microangiopathiques.29 6,3% des patients atteints d’IC étaient asymptotiques, à l’exception des lésions cutanées. Long a constaté que parmi 178 patients atteints d’IC confirmée en laboratoire, 20,8 % étaient asymptomatiques. Ces patients asymptomatiques présentaient une durée d’excrétion virale plus longue et une réponse immunitaire au COVID-19 plus faible que les patients symptomatiques.30
De nombreux chercheurs ont prélevé des biopsies sur des patients atteints d’IC pour tenter de trouver des indices de cette maladie rusée et menaçante. Actuellement, le COVID-19 est déjà présent dans les cellules épithéliales de la peau affectée.31
Dans notre étude, 39 patients ont subi des examens de biopsie. Les manifestations cutanées variables chez les patients atteints d’IC reflètent un spectre d’interaction virale avec la peau.
Les lésions acrales (orteils COVID) sont considérées comme un continuum allant des macules érythémateuses, des lésions de type chilblain, à la gangrène ou à l’ischémie digitale.21 L’état d’hypercoagulation et la coagulation intravasculaire disséminée étaient liés à l’élévation du D-dimère, du fibrinogène, des productions de dégradation du fibrinogène et à un temps de prothrombine prolongé.32 Le temps médian entre l’ischémie des membres et le décès de cinq patients était de 12 jours.33 Dans notre étude, nous avons trouvé 70 patients présentant des lésions acro-ischémiques, y compris la gangrène, des lésions livedoïdes, la nécrose, la perniose, la cyanose, les pétéchies, les lésions de type chilblain, bulleuses, ulcératives, vasculaires, œdémateuses et érythémateuses, la dyschromie, avec une mortalité de 8,6 %.
Les lésions de type chilblain (CLL) sont différentes des chilblains idiopathiques, du perniosis idiopathique. Les CLL et les lésions vésiculaires pourraient être utiles comme marqueurs épidémiologiques de l’IC. Les dermatologues français présentent trois hypothèses de lésions chilblain : un autre facteur de confusion que le COVID-19 ; une réaction post immunologique dans les formes asymptomatiques du COVID-19 ; une réaction immunitaire spéciale anti-virale. La plupart des patients présentant des lésions de type chilblain avaient une IC légère ou asymptomatique, ce qui met en évidence ce type d’éruptions entraînant un pronostic positif.34 Dans notre étude, nous avons constaté que 20 patients atteints de LLC présentaient des symptômes, tels que fièvre, toux sèche, dysgénésie, diarrhée, asthénie, frisson, anosmie et céphalées. Tous ont eu une issue positive.
Les manifestations histopathologiques de la LLC sont une vésicule intra-épidermique, une altération vacuolaire dans la couche basale, des kératinocytes épars singulièrement nécrotiques (apoptotiques), un œdème du derme papillaire, une infiltration lymphocytaire superficielle et profonde dans un schéma périvasculaire et fortement péri-crine, avec des plasmocytes occasionnels, des vaisseaux dilatés.18, 35 Le résultat de l’immunofluorescence directe était négatif36. Locatelli présente un patient présentant une LLC de longue durée 17 jours avant l’apparition d’autres symptômes, suggérant que la LLC de longue durée pourrait être porteuse du virus COVID-19.35
Les manifestations histopathologiques de la perniose sont un infiltrat lymphocytaire périvasculaire et péri-crine, une vascularite lymphocytaire, sans thromboembolie ni vascularite à complexe immun. L’immunofluorescence directe est négative pour le dépôt d’immunoréactifs. Dans la lésion de purpura, les manifestations histopathologiques sont une nécrose étendue de l’épiderme et des structures annexielles, une neutrophilie interstitielle et périvasculaire avec leucocytoclasie proéminente, une extravasation de globules rouges, une ectasie vasculaire, une vasculite leucocytoclastique, des petits vaisseaux endommagés avec nécrose fibrinoïde, une vasculopathie thrombogène31. L’immunohistochimie (IHC) a montré un dépôt important de C5b-9, C3d, C4d dans la microvasculature, alors que la peau d’apparence normale présentait des dépôts microvasculaires de C5b-9.31, 37 Les pétéchies/lésions purpuriques sont le symptôme d’une IC plus légère.32 Certains chercheurs ont constaté que la péripnée, les pétéchies, les lésions de type chilblain n’étaient pas signalées comme des vasculopathies thrombotiques.38 Dans une recherche portant sur 375 patients en Espagne, Cases a constaté que les patients atteints de LLC étaient moins sévèrement pulmonaires par rapport aux patients présentant des lésions vésiculaires. Les lésions vésiculaires se situaient au stade précoce de l’IC, avant les autres symptômes.39 Cependant, Torres-Navarro a considéré que les lésions de type perniose étaient induites par le froid et l’immobilité.40
Les lésions lévidoïdes et nécrotiques étaient rares, et principalement chez les patients âgés et sévères. Il peut s’agir de lésions primaires du COVID-19 ou liées à une occlusion vasculaire.41 L’épiderme était légèrement nécrosé. Dans le derme papillaire, les vaisseaux sanguins dilatés étaient remplis de thrombus hyalins. Une nécrose fibrinoïde, une endothéliite et une leucocytoclasie entouraient certains vaisseaux du derme réticulaire. Les lésions de type Livedo reticularis peuvent être induites par l’accumulation de microthromboses provenant d’autres organes, ce qui réduit le flux sanguin vers le système microvasculaire cutané.23
L’érythème était la lésion la plus fréquente dans l’IC. Les manifestations histopathologiques n’étaient pas spéciales comme suit : kératinocytes basilaires dyskératosiques, spongiose, nécrose par ballonnement, nid de cellules de Langerhans, changements vacuolaires basaux avec dermatite d’interface, liquéfaction et infiltrations cellulaires périvasculaires, comme des histiocytes et des neutrophiles ou de rares éosinophiles, avec une satellitose lymphocytaire minime. Extravasation de globules rouges, vaisseaux dilatés dans le derme papillaire et moyen. Un petit thrombus se trouvait dans le derme moyen. Les microthrombus étaient peu fréquents dans les lésions érythémateuses. La vascularite était accompagnée de débris nucléaires et d’un petit thrombus.20, 42 Les lésions de type érythème multiforme sont fréquentes chez les enfants. L’érythème multiforme non associé à un médicament, l’urticaire causée par COVID-19 pourrait suggérer un meilleur résultat.43
L’éruption urticariforme devait être différenciée de l’urticaire idiopathique aiguë et de l’urticaire médicamenteuse. La numération sanguine des cellules éosinophiles peut avoir un rôle majeur dans le diagnostic et le pronostic du COVID-19. Du a trouvé que 80% des patients atteints d’IC avaient une éosinopénie.44 Les lésions urticariennes liées à l’éosinophilie pourraient être un résultat positif de l’IC.43 Les manifestations histopathologiques étaient présentes : dermatite de type vacuolaire avec kératinocytes nécrotiques occasionnels, infiltration périvasculaire de lymphocytes et d’éosinophiles, œdème dermique.21
Dans notre étude, nous avons seulement trouvé deux patients ayant des séquelles d’hyperpigmentation au jour 10 et 21 respectivement. Si les séquelles peuvent disparaître a besoin de temps pour le dire.
Les traitements de l’IC sont une combinaison de médicament antiviral (hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir) et d’antibiotiques (azithromycine, levofloxacine, ceftriaxone). Dans notre étude, nous avons constaté que 24 (31,2%) patients ont reçu des médicaments pour les symptômes cutanés, tels que des antihistaminiques, des corticostéroïdes topiques. La plupart des patients n’ont pas reçu de médicaments pour l’éruption cutanée, car on considère que les lésions cutanées se résorbent d’elles-mêmes en quelques jours. Onze patients sont décédés, leurs lésions comprenant des lésions papulovésiculaires diffuses, des lésions vésiculaires ou papulovésiculaires éparses, des lésions d’acro-ischémie, des pétéchies, des bulles hémorragiques, des plaques nécrotiques. Les âges des patients CI décès étaient de 49 à 80, l’âge médian était de 65. Aucun patient enfant n’était mort.
Nous ne savons toujours pas si les lésions cutanées sont une conséquence secondaire de l’infection liée à la respiration ou une infection primaire de la peau. A l’avenir, plus les médecins prêteront attention aux manifestations cutanées et histopathologiques, plus nous connaîtrons l’étiologie de l’IC.
Les patients de l’IC sont des enfants.