Cortânea, manifestações histopatológicas cutâneas e relação com pacientes com infecção por COVID-19
4 DISCUSSÃO
Em 11 de março de 2020, a Organização Mundial da Saúde declarou que a COVID-19 era uma infecção viral pandêmica. No momento, os casos confirmados eram mais de 8 milhões globalmente até 17 de junho.
COVID-19 ataca células epiteliais alveolares através da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) que é a ACE de isozyme, bem como receptor celular para a COVID-19, encontrada principalmente em doenças cardiovasculares, renais, testículos, pulmão, cólon e outras organizações.11 A ACE2 tem um papel importante na incisão de Ang II para gerar Ang1-7, que antagoniza a contração vascular lisa muscular induzida por Ang II, proliferação celular, exsudação de neutrófilos, macrófagos e fibrina, inflamação vascular, perda da função ventilatória pulmonar e problemas de manutenção da oxigenação.12, 13
Interleucina (IL)-6 é um dos principais fatores pró-inflamatórios resultando em tempestade de citocinas, aumentando a permeabilidade vascular, enfraquecendo a função dos órgãos. A elevação do nível de IL-6 foi encontrada em pacientes COVID-19 graves e gravemente doentes, como um biomarcador para avaliação da gravidade.14
alguns fatores inflamatórios do sangue, como o D-dímero, CRP são considerados responsáveis por anormalidades de coagulação.15 A pneumonia grave por COVID-19 é acompanhada pela elevação do D-dímero, fibrinogênio, função da coagulação. Por causa da tempestade de citocinas, que pode induzir coagulação e microtrombo,16 o D-dímero D pode se relacionar com mau prognóstico.17
Partículas de vírus são encontradas em vasos sanguíneos cutâneos em pacientes com IC. A interação viral com queratinócitos pode resultar em um espectro de manifestações clínicas e histológicas.18 Lesões variáveis podem ser impactadas pela desregulação imunológica, vasculite, trombose dos vasos, neoangiogênese.
As lesões cutâneas em pacientes com IC são heterogêneas, como a eritematosa maculopapular,19, 20 urticária,19, 21 tipo varicela,22 morbilliforme, livedo reticularis,23 vesicular, lesões tipo frieiras,24 acrocianose, petéquias, isquêmica acral, gangrena seca. Bouaziz dividiu as lesões em duas categorias: lesões inflamatórias (exantema, varicela, urticária), lesões vasculares (máculas violáceas, livedo, púrpura não necrótica, púrpura necrótica, tipo friete, angioma de cereja).8 Entretanto, Marzano sugere a divisão do livedo reticularis/racemosa e da púrpura em dois tipos isolados, pois o primeiro era de origem vasculopática, comparando com o segundo como patogênese vasculítica.25
Na Itália, a lesão mais comum é a erupção eritematosa (20%, 18/88), seguida pela urticária aguda 3,4% (3/88). O tronco é a principal região envolvida. A prurido era leve ou ausente. Nossos resultados são consistentes com relatos anteriores. A erupção mais comum foi a das lesões eritematosas (76,38,4%), seguida pela urticária (27,13,6%). O tronco foi a lesão mais afetada, seguido pelas extremidades (66,35,7%). 42,9% dos pacientes apresentavam sintomas de lesões, como prurido, ardor ou dor. Na Polônia, foi encontrada hiperestresia cutânea em dois pacientes com IC. A hipersensibilidade anormal foi agravada por qualquer tipo de toque, mesmo roupas, cama. A sensação foi aliviada pelos banhos quentes.26
Lesões cutâneas podem ser uma manifestação tardia da COVID-19, devido ao aparecimento tardio após o pico das infecções.27 Em nosso estudo, a maioria dos pacientes (102, 77,9%) teve erupção cutânea após outros sintomas, que pode ser induzida pela reação imune mediada retardada ao vírus em pacientes geneticamente predispostos28 ou pela resposta precoce do IFN-I em pacientes jovens, resultando em alterações microangiopáticas.29 6,3% dos pacientes com IC eram assimptóticos, com exceção das lesões cutâneas. Encontrados há muito tempo entre 178 pacientes com IC confirmada em laboratório, 20,8% dos pacientes eram assintomáticos. Estes pacientes com IC assintomáticos tinham uma maior duração de descamação viral e uma resposta imunológica mais fraca à COVID-19 do que os pacientes sintomáticos.30
Muitos investigadores fizeram biópsias de pacientes com IC tentando encontrar algumas pistas sobre as doenças astuciosas e ameaçadoras. Neste momento, a COVID-19 já esteve presente em células epiteliais da pele afetada.31
Em nosso estudo, 39 pacientes fizeram biópsia. As manifestações cutâneas variáveis em pacientes com IC refletem um espectro de interação viral com a pele.
Lesões agudas (dedos COVID) são consideradas como um contínuo, variando de máculas eritematosas, lesões semelhantes a frieiras, até gangrena ou isquemia digital.21 O estado de hipercoagulação e a coagulação intravascular disseminada foram relacionados com elevação do D-dímero, fibrinogênio, produções de degradação do fibrinogênio e tempo prolongado de protrombina.32 O tempo médio desde a isquemia nos membros até a morte em cinco pacientes foi de 12 dias.33 Em nosso estudo, encontramos 70 pacientes com lesões acro-isquêmicas, incluindo gangrena, lesões livedoides, necrose, perniose, cianose, petéquias, frieiras, bolhosas, ulcerativas, vasculíticas, edematosas e eritematosas, discrômicas, com mortalidade de 8,6%.
As lesões semelhantes a frieiras (CLL) são diferentes das frieiras idiopáticas, perniose idiopática. A CLL e as lesões vesiculares podem ser úteis como marcadores epidemiológicos da IC. Os dermatologistas franceses apresentam três hipóteses de lesões em frieiras: outro fator de confusão além da COVID-19; reação pós imunológica em formas assintomáticas de COVID-19; reação imunológica anti-viral especial. A maioria dos pacientes com lesões semelhantes às da CLL tinha IC leve ou assintomática, o que destacou este tipo de erupções resultando em prognóstico positivo.34 Em nosso estudo, encontramos 20 pacientes com CLL com sintomas como febre, tosse seca, disgenusia, diarréia, astenia, calafrios, anosmia e dor de cabeça. Todos eles tiveram resultado positivo.
As manifestações histopatológicas da CLL são vesícula intraepidérmica, alteração vacuolar em camada basal, queratinócitos isoladamente necróticos (apoptóticos) dispersos, edema de derme papilar, infiltração linfocítica superficial e profunda em padrão perivascular e perieccrino forte, com células plasmáticas ocasionais, vasos dilatados.18, 35 O resultado da imunofluorescência direta foi negativo.36 Locatelli apresenta um paciente com CLL de longa duração 17 dias antes do início de outros sintomas, sugerindo que CLL de longa duração poderia ser portadora do vírus COVID-19.35
As manifestações histopatológicas da pernose são infiltrado linfocitário perivascular e perieccrina, vasculite linfocítica, sem tromboembolismo ou vasculite imune complexa. A imunofluorescência directa é negativa para a deposição de imunorreactantes. Na lesão purpura, as manifestações histopatológicas são necrose extensa da epiderme e estruturas anexas, neutrofilia intersticial e perivascular com leucocitocitose proeminente, extravasamento de eritrócitos, ectasia vascular, vasculite leucocitocítica, pequeno vaso danificado com necrose fibrinoide, vasculopatia trombogênica.31 Imunohistoquímica (IHC) mostrou extenso depósito de C5b-9, C3d, C4d dentro da microvasculatura, pele com aparência normal mostrou depósitos microvasculares de C5b-9.31, 37 Petechiae/ lesões purpúricas são sintomas de IC mais leve.32 Alguns pesquisadores descobriram que pernioses, petéquias, lesões semelhantes a frieiras não foram relatadas vasculopatia trombótica.38 Em uma pesquisa de 375 pacientes na Espanha, os casos encontraram que pacientes com LTC eram pulmonares menos graves em comparação com pacientes com lesões livedoides. Lesões vesiculares estavam em estágio inicial de IC, antes de outros sintomas.39 No entanto, Torres-Navarro considerou lesões semelhantes à perniose induzidas pela temperatura fria e imobilidade.40
Lesões livedoides e necróticas eram incomuns e, na maioria dos casos, em pacientes mais idosos e graves. Podem ser lesões primárias da COVID-19 ou relacionadas com oclusão vascular.41 A epiderme foi ligeiramente necrótica. Na derme papilar, os vasos sanguíneos dilatados foram preenchidos com trombos hialinos. Necrose fibrinoide, endotelite e leucocitoclasia estavam circundando alguns vasos da derme reticular. Lesões tipo Livedo reticulares podem ser induzidas pelo acúmulo de microtromboses provenientes de outros órgãos, o que reduziu o fluxo sanguíneo para o sistema de microvasculatura cutânea.23
O eritema foi a lesão mais comum na IC. As manifestações histopatológicas não foram especiais: queratinócitos basilares disqueratóticos, espongiose, necrose balonar, ninho de células de Langerhans, alterações vacuolares basais com dermatite de interface, liquefação e infiltrações de células perivasculares, como histiócitos e neutrófilos ou eosinófilos raros, com o mínimo de satélites linfocíticos. Extravasamento dos glóbulos vermelhos, dilatação dos vasos sanguíneos na papila e na derme média. Pequeno trombo estava na derme média. Microtrombos não eram comuns na lesão eritematosa. Vasculite era com detritos nucleares e um pequeno trombo.20, 42 Lesões multiformes do tipo eritema são comuns em crianças. Eritema multiforme não associado a drogas, urticária causada pela COVID-19 pode sugerir melhor resultado.43
erupção cutânea urticariforme precisava ser diferenciada da urticária idiopática aguda e erupção induzida por drogas urinárias. As células eosinofílicas podem ter um papel importante no diagnóstico e prognóstico da COVID-19. Du encontrou 80% dos pacientes com IC tinham eosinopenia.44 Lesões urinárias relacionadas à eosinofilia podem ser resultado positivo da IC.43 Manifestações histopatológicas estavam presentes na dermatite tipo vacuolar com queratinócitos necróticos ocasionais, infiltração perivascular de linfócitos e eosinófilos, edema dérmico.21
Em nosso estudo, encontramos apenas dois pacientes com seqüela de hiperpigmentação no dia 10 e 21, respectivamente. Se as seqüelas podem desaparecer, é necessário tempo para dizer.
Tratamentos de IC são uma combinação de anti-viral (hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir) e antibióticos (azitromicina, levofloxacina, ceftriaxona). Em nosso estudo, encontramos 24 (31,2%) pacientes que receberam uso de medicamentos para sintomas cutâneos, tais como anti-histamínicos, corticosteróides tópicos. A maioria dos pacientes não recebeu medicamentos para erupções cutâneas, pois as lesões cutâneas são consideradas auto-resolutivas em vários dias. Onze pacientes foram a morte, cujas lesões incluem lesões papulovesiculares difusas, vesículas dispersas, ou lesões papulovesiculares, lesões acro-isquêmicas, petéquias, bolhas hemorrágicas, placas necróticas. A idade dos pacientes com IC de morte foi de 49 a 80 anos, a mediana foi de 65 anos. Nenhum paciente criança morreu.
Ainda não está claro se as lesões cutâneas são consequência secundária de infecção respiratória ou infecção primária da pele. No futuro, quanto mais os médicos prestarem atenção às manifestações cutâneas e histopatológicas, mais etiologia da IC conheceremos.