Manifestări cutanate, histopatologice cutanate și relația cu pacienții cu infecție COVID-19

4 DISCUȚII

La 11 martie 2020, Organizația Mondială a Sănătății a declarat COVID-19 ca fiind o infecție virală pandemică. În momentul de față, cazurile confirmate au fost mai mult de 8 milioane la nivel mondial până la 17 iunie.

COVID-19 atacă celulele epiteliale alveolare prin intermediul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), care este ACE de izozimă, precum și receptor celular pentru COVID-19, care se găsește în principal în cardiovasculare, rinichi, testicule, plămâni, colon și alte organizații.11 ACE2 joacă un rol important în incizia Ang II pentru a genera Ang1-7, care antagonizează contracția musculară netedă vasculară indusă de Ang II, proliferarea celulară, exsudația de neutrofile, macrofage și fibrinoase, inflamația vasculară, pierderea funcției de ventilație pulmonară și probleme de menținere a oxigenării.12, 13

Interleukina (IL)-6 este unul dintre principalii factori proinflamatori care au ca rezultat furtuna de citokine, creșterea permeabilității vasculare, slăbirea funcției organice. S-a constatat o creștere a nivelului de IL-6 la pacienții COVID-19 severi, aflați în stare critică, ca biomarker pentru evaluarea severității.14

Câțiva factori inflamatori din sânge, cum ar fi D-dimerul, CRP, sunt considerați a fi responsabili cu anomalii ale coagulării.15 Pneumonia COVID-19 severă este însoțită de creșterea D-dimerului, a fibrinogenului, a funcției de coagulare. Din cauza furtunii de citokine declanșate de virus care ar putea induce coagularea și microtrombii,16 D-dimerul poate fi legat de un prognostic nefavorabil.17

Particulele de virus sunt găsite în vasele de sânge cutanate la pacienții cu IC. Interacțiunea virală cu keratinocitele, care poate duce la un spectru de manifestări clinice și histologice.18 Leziunile variabile pot fi influențate de dereglarea imunitară, vasculită, tromboza vaselor, neoangiogeneză.

Leziunile cutanate la pacienții cu IC sunt eterogene, cum ar fi leziuni eritematoase maculopapuloase,19, 20 urticariene,19, 21 asemănătoare cu varicela,22 morbilliforme, livedo reticularis,23 veziculare, leziuni asemănătoare cu chilblain,24 acrocianoză, peteșii, ischemie acrală, gangrena uscată. Bouaziz a împărțit leziunile în două categorii: leziuni inflamatorii (exantemă, varicelă, urticarie), leziuni vasculare (macule violacee, livedo, purpură nu-necrotică, purpură necrotică, chilblain-like, angiom cherry).8 Cu toate acestea, Marzano sugerează să se împartă livedo reticularis/racemosa și purpura în două tipuri izolate, deoarece prima a fost de origine vasculopatică, comparând-o cu cea de-a doua ca patogeneză vasculitică.25

În Italia, cea mai frecventă leziune este erupția eritematoasă (20%, 18/88), urmată de urticaria acută 3,4% (3/88). Trunchiul este principala regiune implicată. Mâncărimea a fost ușoară sau absentă. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu rapoartele anterioare. Cea mai frecventă erupție a fost reprezentată de leziuni eritematoase (76, 38,4%), urmată de urticarie (27, 13,6%). Trunchiul a fost cea mai afectată leziune, urmat de extremități (66, 35,7%). 42,9% dintre pacienți au prezentat simptome ale leziunilor, cum ar fi mâncărime, arsură sau durere. În Polonia, hiperestezia cutanată a fost constatată la doi pacienți cu IC. Hipersensibilitatea anormală a fost agravată de orice fel de atingere, chiar și de îmbrăcăminte, pat. Senzația a fost ameliorată prin băi calde.26

Lesiunile cutanate ar putea fi o manifestare târzie a COVID-19, din cauza apariției târzii după vârful infecțiilor.27 În studiul nostru, majoritatea pacienților (102, 77,9%) au avut erupții cutanate după alte simptome, care pot fi induse de reacția întârziată mediată imunitar la virus la pacienții cu predispoziție genetică28 sau de răspunsul timpuriu al IFN-I la pacienții tineri, ceea ce duce la modificări microangiopatice.29 6,3% dintre pacienții cu IC au fost asimptotici, cu excepția leziunilor cutanate. Long a constatat că printre cei 178 de pacienți cu IC confirmată de laborator, 20,8% dintre aceștia erau asimptomatici. Acești pacienți asimptomatici cu IC au avut o durată mai lungă a excreției virale și un răspuns imunitar mai slab la COVID-19 decât pacienții simptomatici.30

Mai mulți cercetători au prelevat biopsii de la pacienții cu IC încercând să găsească unele indicii ale bolilor viclene și amenințătoare. În momentul de față, COVID-19 a fost deja prezentă în celulele epiteliale ale pielii afectate.31

În studiul nostru, 39 de pacienți au fost examinați prin biopsie. Manifestările cutanate variabile la pacienții cu IC reflectă un spectru de interacțiune virală cu pielea.

Lesiunile acrale (COVID toes) sunt considerate un continuum care variază de la macule eritematoase, leziuni de tip chilblain, până la gangrenă sau ischemie digitală.21 Starea de hipercoagulare și coagularea intravasculară diseminată au fost legate de creșterea D-dimerului, a fibrinogenului, a producțiilor de degradare a fibrinogenului și a timpului de protrombină prelungit.32 Timpul median de la ischemia la nivelul membrelor până la deces la cinci pacienți a fost de 12 zile.33 În studiul nostru, am găsit 70 de pacienți cu leziuni acro-ischemice, incluzând gangrena, leziuni livedoide, necroză, perniție, cianoză, peteșii, leziuni de tip chilblain, buloase, ulcerative, vasculitice, edematoase și eritematoase, discromie, cu o mortalitate de 8,6%.

Leziunile de tip chilblain-like (CLL) sunt diferite de chilbalele idiopatice, perniile idiopatice. CLL și leziunile veziculare ar putea fi utile ca markeri epidemiologici ai IC. Dermatologii francezi prezintă trei ipoteze ale leziunilor chilblain: un alt factor de confuzie decât COVID-19; reacție post imunologică în formele asimptomatice de COVID-19; reacție imunitară antivirală specială. Majoritatea pacienților cu leziuni de tip chilblain aveau IC ușoară sau asimptomatică, ceea ce a evidențiat acest tip de erupții care determină un prognostic pozitiv.34 În studiul nostru, am constatat că 20 de pacienți cu LLC prezentau simptome, cum ar fi febră, tuse uscată, disgenie, diaree, astenie, frisoane, anosmie și cefalee. Toți aceștia au avut un rezultat pozitiv.

Manifestările histopatologice ale LLC sunt vezicula intraepidermică, alterarea vacuolară în stratul bazal, keratinocite împrăștiate singure necrotice (apoptotice), edem al dermului papilar, infiltrație limfocitară superficială și profundă într-un model perivascular și puternic periecrin, cu plasmocite ocazionale, vase dilatate.18, 35 Rezultatul imunofluorescenței directe a fost negativ.36 Locatelli prezintă un pacient cu LLC de lungă durată cu 17 zile înainte de debutul celorlalte simptome, sugerând că LLC de lungă durată ar putea fi purtători ai virusului COVID-19.35

Manifestările histopatologice ale perniosului sunt infiltrat limfocitar perivascular și perieccrin, vasculită limfocitară, fără tromboembolism sau vasculită de complex imun. Imunofluorescența directă este negativă pentru depunerea de imunoreactivi. În leziunea purpurie, manifestările histopatologice sunt necroza extensivă a epidermei și a structurilor anexe, neutrofilie interstițială și perivasculară cu leucocitoclasie proeminentă, extravazare de globule roșii, ectasie vasculară, vasculită leucocitoclastică, vase mici lezate cu necroză fibrinoidă, vasculopatie trombogenă.31 Imunohistochimia (IHC) a evidențiat depuneri extinse de C5b-9, C3d, C4d în cadrul microvasculaturii, pielea cu aspect normal a prezentat depuneri microvasculare de C5b-9.31, 37 Leziunile petericee/purpurii sunt simptomul unei IC mai ușoare.32 Unii cercetători au constatat că perniile, peteșiile, leziunile de tip chilblain nu au fost raportate ca vasculopatie trombotică.38 Într-o cercetare pe 375 de pacienți din Spania, Cases a constatat că pacienții cu LLC au fost mai puțin severi din punct de vedere pulmonar în comparație cu pacienții cu leziuni livedoide. Leziunile veziculoase au fost în stadiul incipient al IC, înaintea altor simptome.39 Cu toate acestea, Torres-Navarro a considerat că leziunile de tip pernios au fost induse de temperatura rece și de imobilitate.40

Lesiunile lividoide și necrotice au fost mai puțin frecvente și mai ales la pacienții mai în vârstă și grave. Acestea pot fi leziuni primare ale COVID-19 sau legate de ocluzia vasculară.41 Epiderma a fost ușor necrotică. În dermul papilar, vasele de sânge dilatate erau umplute cu trombi hialini. Necroza fibrinoidă, endotelita și leucocitoclasia înconjurau unele vase din dermul reticular. Leziunile de tip Livedo reticularis pot fi induse de acumularea de microtromboze provenite din alte organe, care au redus fluxul sanguin în sistemul microvasculaturii cutanate.23

Eritemul a fost cea mai frecventă leziune în IC. Manifestările histopatologice nu au fost deosebite, după cum urmează: keratinocite bazale diskeratozice, spongioză, baloane necrotice, cuib de celule Langerhans, modificări vacuolare bazale cu dermatită de interfață, lichefiere și infiltrații celulare perivasculare, cum ar fi histiocite și neutrofile sau rare eozinofile, cu o minimă satellitoză limfocitară. Extravazarea de globule roșii, vasele dilatate erau în dermul papilar și mediu. Trombul mic era în dermul mediu. Microtrombii nu au fost frecvent întâlniți în leziunea eritematoasă. Vasculita era cu resturi nucleare și un tromb mic.20, 42 Leziunile asemănătoare eritemului multiform sunt frecvente la copii. Eritemul multiform neasociat cu medicamente, urticaria cauzată de COVID-19 ar putea sugera un rezultat mai bun.43

Erupția urticariformă trebuia diferențiată de urticaria idiopatică acută și de erupția urticariană indusă de medicamente. Numărul de celule eozinofile din sânge poate avea un rol major în diagnosticul și prognosticul COVID-19. Du a constatat că 80% dintre pacienții cu IC prezentau eozinopenie.44 Leziunile urticariene legate de eozinofilie ar putea fi un rezultat pozitiv al IC.43 Manifestările histopatologice au fost prezente dermatită de tip vacuolar cu keratinocite necrotice ocazionale, infiltrație perivasculară de limfocite și eozinofile, edem dermic.21

În studiul nostru, am constatat că doar doi pacienți au avut sechele de hiperpigmentare în ziua de debut 10, respectiv 21. Dacă sechelele pot dispărea este nevoie de timp pentru a ne da seama.

Tratamentele IC sunt combinații de medicamente antivirale (hidroxicloroquină, lopinavir/ritonavir) și antibiotice (azitromicină, levofloxacină, ceftriaxonă). În studiul nostru, am constatat că 24 (31,2%) pacienți au primit utilizarea de medicamente pentru simptome cutanate, cum ar fi antihistaminice, corticosteroizi topici. Majoritatea pacienților nu au primit medicamente pentru erupții cutanate, deoarece se consideră că leziunile cutanate se autorezolvă în câteva zile. Unsprezece pacienți au fost decedați, ale căror leziuni au inclus leziuni papulovesiculare difuze, leziuni veziculare sau papulovesiculare dispersate, leziuni acro-ischemice, peteșii, buloase hemoragice, plăci necrotice. Vârstele pacienților cu CI de deces au fost cuprinse între 49 și 80 de ani, vârsta mediană fiind de 65 de ani. Niciun pacient copil nu a fost pacient cu deces.

Încă nu ne este clar dacă leziunile cutanate sunt o consecință secundară a infecției legate de respirație sau o infecție primară a pielii. În viitor, cu cât medicii vor fi mai atenți la manifestările cutanate și histopatologice, cu atât vom cunoaște mai bine etiologia IC.

.