A bőr, bőr szövettani megnyilvánulásai és kapcsolatuk a COVID-19 fertőzéses betegekkel
4 MEGJEGYZÉS
Az Egészségügyi Világszervezet 2020. március 11-én a COVID-19-et pandémiás vírusfertőzéssé nyilvánította. Jelenleg a megerősített esetek száma június 17-ig több mint 8 millió volt világszerte.
A COVID-19 az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) révén támadja meg az alveoláris hámsejteket, amely az ACE izoenzim, valamint a COVID-19 sejtreceptora, és főként a szív- és érrendszeri, vese, here, tüdő, vastagbél és más szervezetekben található.11 Az ACE2 fontos szerepet játszik az Ang II metszésében, hogy Ang1-7-et hozzon létre, amely antagonizálja az Ang II által kiváltott érrendszeri simaizom-összehúzódást, sejtproliferációt, neutrofilek, makrofágok és fibrinok exsudációját, érgyulladást, a tüdő ventilációs funkciójának elvesztését és az oxigenizáció fenntartásának nehézségeit.12, 13
Az interleukin (IL)-6 az egyik fő pro-inflammatorikus faktor, amely citokinvihart eredményez, fokozza az érpermeabilitást, gyengíti a szervfunkciót. Súlyos, kritikusan beteg COVID-19 betegeknél az IL-6 szintjének emelkedését találták, mint a súlyosság értékelésének biomarkerét.14
A vér egyes gyulladásos faktorai, mint például a D-dimer, CRP felelősek a véralvadási rendellenességekért.15 A súlyos COVID-19 tüdőgyulladás a D-dimer, a fibrinogén, a véralvadási funkció emelkedésével jár együtt. A vírus által kiváltott citokin vihar miatt, amely koagulációt és mikrothrombózist indukálhat,16 a D-dimer összefüggésbe hozható a rossz prognózissal.17
Vírusrészecskéket találunk a CI betegekben a bőr vérereiben. A vírus kölcsönhatásba lép a keratinocitákkal, ami a klinikai és szövettani manifesztációk spektrumát eredményezheti.18 A változatos elváltozásokat befolyásolhatja az immunrendszeri diszreguláció, a vasculitis, az ér trombózis, a neoangiogenezis.
A CI-betegek bőrelváltozásai heterogének, például erythemás makulopapulózus,19, 20 urticariás,19, 21 bárányhimlőszerű,22 morbilliform, livedo reticularis,23 vesicularis, chilblainszerű elváltozások,24 akrocyanosis, petechiák, akrális ischaemiás, száraz gangréna. Bouaziz két kategóriába osztotta az elváltozásokat: gyulladásos elváltozások (exanthema, bárányhimlő, urticaria), vaszkuláris elváltozások (violaceus macula, livedo, no-necroticus purpura, necroticus purpura, chilblain-szerű, cherry angioma).8 Marzano azonban a livedo reticularis/racemosa és a purpura két elkülönült típusra való felosztását javasolja, mivel az első vaszkulopátiás eredetű, összehasonlítva az utóbbival mint vaszkulitikus patogenezissel.25
Olaszországban a leggyakoribb elváltozás az erythemás kiütés (20%, 18/88), amelyet az akut urticaria 3,4% (3/88) követ. A törzs a fő érintett régió. A viszketés enyhe volt vagy hiányzott. Eredményeink összhangban vannak a korábbi beszámolókkal. A leggyakoribb kiütés az erythemás elváltozás volt (76, 38,4%), ezt követte az urticaria (27, 13,6%). A törzs volt a leggyakrabban érintett elváltozás, amelyet a végtagok követtek (66, 35,7%). A betegek 42,9%-ának tünetei voltak az elváltozások, mint például viszketés, égés vagy fájdalom. Lengyelországban két CI-betegnél találtak bőrhiperesztéziát. A kóros túlérzékenységet bármilyen érintés, még ruházat, ágy is súlyosbította. Az érzést meleg fürdő enyhítette.26
A bőrelváltozások a COVID-19 késői manifesztációja lehet, mivel a fertőzések csúcspontja után későn jelentkeznek.27 Vizsgálatunkban a legtöbb betegnél (102, 77,9%) a kiütések más tünetek után jelentkeztek, amit a genetikailag hajlamos betegeknél a vírusra adott késői immunmediált reakció28 vagy a fiatal betegeknél a korai IFN-I válasz okozhat, ami mikroangiopátiás elváltozásokat eredményez.29 A CI betegek 6,3%-a tünetmentes volt, kivéve a bőrelváltozásokat. Long 178 laboratóriumban igazolt CI-beteg közül 20,8% volt tünetmentes. Ezeknél a tünetmentes CI betegeknél hosszabb ideig tartott a vírusürítés és gyengébb volt a COVID-19-re adott immunválasz, mint a tüneteket mutató betegeknél.30
Sok kutató vett biopsziát CI betegekből, hogy a ravasz és fenyegető betegségre utaló nyomokat találjon. Jelenleg a COVID-19 már jelen van az érintett bőr hámsejtjeiben.31
A mi vizsgálatunkban 39 betegnél végeztek biopsziás vizsgálatot. A CI-ben szenvedő betegek változatos bőrmanifesztációi a vírus bőrrel való kölcsönhatásának spektrumát tükrözik.
Az akrális elváltozásokat (COVID-ujjak) az erythemás makuláktól, a chilblain-szerű elváltozásoktól az gangrénáig vagy a digitális ischaemiáig terjedő kontinuumnak tekintik.21 A hiperkoagulációs állapot és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció a D-dimer, fibrinogén, fibrinogén lebontási produkciók és a prothrombinidő meghosszabbodásával volt összefüggésben.32 A medián idő a végtagok ischaemiájától a halál beálltáig öt betegnél 12 nap volt.33 Vizsgálatunkban 70 betegnél találtunk akro-ischaemiás elváltozást, köztük gangrénát, livedoid elváltozást, nekrózist, perniosist, cyanosist, petechiát, chilblain-szerű, bullous, ulceratív, vasculitikus, ödémás és erythemás elváltozást, dyschromiát, a mortalitás 8,6% volt.
A chilblain-szerű elváltozások (CLL) különböznek az idiopátiás chilblaintól, az idiopátiás perniózistól. A CLL és a hólyagos elváltozások hasznosak lehetnek a CI epidemiológiai markereiként. A francia bőrgyógyászok három hipotézist állítanak fel a chilblain-szerű elváltozásokkal kapcsolatban: egy másik zavaró tényező, mint a COVID-19; posztimmunológiai reakció a COVID-19 tünetmentes formáiban; speciális immunvírusellenes reakció. A legtöbb chilblain-szerű elváltozással rendelkező betegnél enyhe CI vagy tünetmentes volt, ami kiemelte az ilyen típusú, pozitív prognózist eredményező kitöréseket.34 Tanulmányunkban 20 CLL-es betegnél találtunk olyan tüneteket, mint láz, száraz köhögés, dysgenusia, hasmenés, asthenia, remegés, anosmia és fejfájás. Mindannyian pozitív kimenetelűek voltak.
A CLL hisztopatológiai manifesztációi: intraepidermális hólyagok, vakuoláris elváltozás a bazális rétegben, elszórtan egyesével nekrotikus (apoptotikus) keratinociták, a papilláris dermis ödémája, felületes és mély lymphocytás infiltráció perivascularis és erős perieccrinális mintázatban, alkalmi plazmasejtekkel, tágult erekkel.18, 35 A közvetlen immunfluoreszcencia eredménye negatív volt.36 Locatelli bemutatott egy beteget, akinél a hosszan tartó CLL 17 nappal az egyéb tünetek megjelenése előtt jelentkezett, ami arra utal, hogy a hosszan tartó CLL a COVID-19 vírus hordozója lehet.35
A perniosis hisztopatológiai manifesztációja a perivascularis és perieccrine lymphocytás infiltrátum, lymphocytás vasculitis, thromboembolia vagy immunkomplex vasculitis nélkül. A közvetlen immunfluoreszcencia negatív immunreaktáns lerakódásra. A purpurás elváltozásban a szövettani manifesztáció az epidermisz és az adnexális struktúrák kiterjedt nekrózisa, interstitialis és perivascularis neutrophilia markáns leukocitoklasiával, vörösvértestek extravasációja, vascularis ectasia, leukocitoklasztikus vasculitis, kisérkárosodás fibrinoid nekrózissal, trombogén vasculopathia31. Immunhisztokémia (IHC) C5b-9, C3d, C4d kiterjedt lerakódását mutatta ki a mikrovaszkulaturán belül, a normálisnak tűnő bőrben C5b-9 mikrovaszkuláris lerakódásokat mutatott.31, 37 A petechiás/purpurás elváltozások az enyhébb CI tünetei.32 Egyes kutatók úgy találták, hogy a perniosis, petechiae, chilblain-szerű elváltozások nem jelentettek trombotikus vasculopathiát.38 Egy 375 betegre kiterjedő spanyolországi kutatásban Cases azt találta, hogy a CLL-es betegeknél kevésbé volt súlyos tüdőbetegség a livedoid elváltozásokkal összehasonlítva. A hólyagszerű elváltozások a CI korai szakaszában, az egyéb tünetek előtt jelentkeztek.39 Torres-Navarro azonban úgy vélte, hogy a perniosis-szerű elváltozásokat a hideg hőmérséklet és a mozdulatlanság idézte elő.40
Livedoid és nekrotikus elváltozások ritkák voltak, és többnyire idősebb, súlyos betegeknél fordultak elő. Ez lehet a COVID-19 elsődleges elváltozása vagy az érelzáródással kapcsolatos.41 Az epidermisz enyhén nekrotikus volt. A papilláris dermiszben a kitágult erek hialin trombusokkal voltak kitöltve. A retikuláris dermiszben néhány ér körül fibrinoid nekrózis, endoteliitisz és leukocitoklasia volt. A Livedo reticularis-szerű elváltozásokat a más szervekből származó mikrothrombózisok felhalmozódása idézheti elő, ami csökkentette a bőr mikrovaszkuláris rendszerének véráramlását.23
A CI-ben a leggyakoribb elváltozás az iritéma volt. A szövettani manifesztációk nem voltak különlegesek a következők szerint: diszkeratótikus bazális keratinociták, spongiosis, ballonos nekrotikus, Langerhans-sejtek fészke, bazális vakuoláris elváltozások határfelületi dermatitisszel, liqueficatio és perivascularis sejtinfiltrációk, mint például histiociták és neutrofilek vagy ritka eozinofilek, minimális lymphocytás szatellitózissal. Vörösvérsejtek extraváziója, tágult erek voltak a papilláris és a középső dermisben. Kis trombus volt a bőr közepén. A mikrothrombusok nem voltak gyakoriak az erythemás elváltozásban. A vaszkulitisz magtörmelékkel és kis trombusszal járt.20, 42 Az erythema multiform-szerű elváltozások gyakoriak gyermekeknél. A COVID-19 által okozott, nem gyógyszer-asszociált erythema multiforme, urticaria jobb kimenetelre utalhat.43
Az urticariform kiütést meg kellett különböztetni az akut idiopátiás urticariától és a gyógyszer okozta urticariás kiütéstől. Az eozinofil sejtek vérképének nagy szerepe lehet a COVID-19 diagnózisában és prognózisában. Du úgy találta, hogy a CI betegek 80%-ánál eozinopénia volt.44 Az eozinofíliával összefüggő urtikáriás elváltozások a CI pozitív kimenetelét jelenthetik.43 A szövettani manifesztációkban vacuoláris típusú dermatitis volt jelen, esetenként nekrotikus keratinocitákkal, lymphociták és eozinofilek perivascularis infiltrációjával, bőrödémával.21
A mi vizsgálatunkban csak két betegnél találtunk a 10., illetve a 21. napon fellépő hyperpigment következményeket. Hogy a következményeket el lehet-e tüntetni, még időre van szükség.
A CI kezelése vírusellenes gyógyszerek (hidroxiklorokvin, lopinavir/ritonavir) és antibiotikumok (azithromycin, levofloxacin, ceftriaxon) kombinációja. Vizsgálatunkban 24 (31,2%) betegnél találtunk olyan gyógyszerhasználatot, mint antihisztamin, helyi kortikoszteroidok. A legtöbb beteg nem kapott gyógyszert kiütésekre, mivel a bőrelváltozások néhány nap alatt maguktól megszűnnek. Tizenegy beteg halt meg, akiknek az elváltozásai között voltak diffúz papulovesicularis elváltozások, elszórtan hólyagos vagy papulovesicularis elváltozások, akro-ischaemiás elváltozások, petechiák, vérzéses bullák, nekrotikus plakkok. A halálos CI betegek életkora 49 és 80 év között volt, a medián életkor 65 év volt. Gyermek beteg nem halt meg.
Még nem tisztázott, hogy a bőrelváltozások a légzéssel összefüggő fertőzés másodlagos következményei vagy a bőr elsődleges fertőzése. A jövőben minél nagyobb figyelmet fordítanak az orvosok a bőr és a szövettani manifesztációkra, annál jobban megismerjük a CI etiológiáját.